【摘要】：磷霉素(Fosfomycin,FOM)是一種天然的廣譜抗生素,對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌均具有抗菌活性。磷霉素作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成的早期階段,可以破壞或改變細(xì)菌外層結(jié)構(gòu),且可使其他藥物進(jìn)入菌體,使之在菌體內(nèi)富集。金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S.aureus)是一種普遍存在、致病力強(qiáng)的病原菌,其廣泛存在于自然界中。金黃色葡萄球菌能夠定殖或感染宿主幾乎所有的組織并引起嚴(yán)重的疾病如肺炎、偽膜性腸炎、心包炎、敗血癥、膿毒癥等。其可以分泌多種外毒素,以不同的方式破壞宿主免疫系統(tǒng),并破壞細(xì)胞的表面蛋白。其中的α-溶血素(α-hemolysin,α-hla)是金黃色葡萄球菌感染的疾病如肺炎中的必需毒力因子,因此應(yīng)選擇具有良好抗菌活性并可消除α-溶血素的抗生素來治療金黃色葡萄球菌感染。因磷霉素具有抗金黃色葡萄球菌的殺菌活性,所以對(duì)磷霉素抑制金黃色葡萄球菌的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究,為通過結(jié)構(gòu)改造開發(fā)新型抗菌藥物奠定基礎(chǔ)。本研究的目的是考察磷霉素抑制金黃色葡萄球菌α-溶血素的活性,從而抑制巨噬細(xì)胞相關(guān)炎性因子的激活,并對(duì)其可能的作用機(jī)制進(jìn)行研究。采用抗菌藥物敏感試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、蛋白免疫印跡、病理組織學(xué)等試驗(yàn)技術(shù)展開研究,確定磷霉素的最低抑制濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC),并檢測(cè)磷霉素對(duì)金黃色葡萄球菌α-溶血素產(chǎn)生的影響、細(xì)胞水平的相關(guān)通路蛋白及其炎性蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果表明,磷霉素抑制金黃色葡萄球菌感染THP-1細(xì)胞MAPKs通路中ERK,JNK和P38磷酸化的情況;下調(diào)金黃色葡萄球菌α-溶血素處理的THP-1細(xì)胞中NLRP3炎癥小體相關(guān)蛋白ASC、caspase-1、IL-18和IL-1β的表達(dá);通過ERK和P38的特異性抑制劑阻斷NLRP3炎癥小體激活,表明ERK和P38調(diào)節(jié)α-溶血素激活的NLRP3炎癥小體;在金黃色葡萄球菌感染的小鼠肺炎模型實(shí)驗(yàn)中,金黃色葡萄球菌DU1090引起的炎癥較8325-4菌株弱,磷霉素顯著降低p-ERK、p-P38、ASC、caspase-1、IL-18和IL-1β的表達(dá)水平。本研究表明磷霉素能有效抑制金黃色葡萄球菌α-溶血素的溶血活性,并對(duì)金黃色葡萄球菌感染的巨噬細(xì)胞具有良好的保護(hù)作用,磷霉素抗金黃色葡萄球菌α-溶血素感染小鼠肺炎的機(jī)制為通過抑制α-溶血素的表達(dá),并且阻斷隨后由α-溶血素激活的ERK/P38介導(dǎo)的NLRP3炎性小體。
【學(xué)位授予單位】：黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R563.1

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本文編號(hào)：2806784