發(fā)布時間：2020-08-14 13:25

【摘要】： 目的: 1.建立大腸桿菌導(dǎo)致的肺內(nèi)源性ALI/ARDS大鼠模型,模型成功標(biāo)準(zhǔn):①兩肺彌漫性病變;②PaO_2/FiO_2＜300mmHg(39.9kpa)為ALI,PaO_2/FiO_2＜200mmHg(26.6kpa)為ARDS。2.利用上述模型觀察小劑量氫化可的松對ALI/ARDS的療效。3.觀察ALI早期補(bǔ)充小劑量氫化可的松對模型大鼠生存狀態(tài)影響,為臨床應(yīng)用氫化可的松提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 材料、方法:分3步進(jìn)行。 1.建立ALI/ARDS動物模型: 分兩步進(jìn)行,第一步是觀察感染動物病情變化,共72h;第二步是將72h劃分為5個時間點(diǎn)進(jìn)行多項(xiàng)指標(biāo)觀察。 1.1感染動物方法: 健康雄性Wistar大鼠(購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物中心,體重220～250g)。經(jīng)麻醉后,頸正中切口暴露氣管,經(jīng)氣管滴入3ml/kg大腸桿菌(O11184)混懸液[(4.4-5.6)×10~(12)CFU/L]。術(shù)畢縫合傷口,放開動物,自由飲食。 1.2模型大鼠病情觀察: 29只大鼠隨機(jī)分為2組,模型組(n=21),分3次觀察,每次7只,經(jīng)氣管滴入3ml/kg大腸桿菌混懸液。生理鹽水組(NS組,n=8),分2次觀察,每次4只,經(jīng)氣管滴入3ml/kg NS。連續(xù)觀察72小時,記錄大鼠病情變化和死亡時間。 1.3分時間點(diǎn)觀察: 64只感染大鼠隨機(jī)分到5個時間點(diǎn),12h(n=10);24h(n=13);36h(n=13),48h(n=14),72h(n=14)。8只正常大鼠作為對照。在相應(yīng)時間點(diǎn)經(jīng)腹腔注射1%戊巴比妥鈉45mg/kg,行氣管切開插管術(shù),頸總動脈插管供監(jiān)測血壓、取血。將大鼠連接呼吸機(jī),呼吸機(jī)參數(shù):頻率(f):55次/分,吸氣時間(I):0.55s,吸氣時間:呼氣時間(I/E):1:1,吸入氧濃度(FiO_2):1.0,呼氣末正壓(PEEP):4～6cmH_2O。氧氣流速8L/min,調(diào)節(jié)氣道吸入峰壓(PIP),通過Pneumotachometer、壓力傳感器等記錄相關(guān)參數(shù),使潮氣量(V_t)達(dá)到6～8ml/kg。機(jī)械通氣30min記錄心肺功能指標(biāo):動脈收縮壓、PIP、PEEP、V_t、計算Cdyn[Cdyn=Vt÷(PIP—PEEP)];經(jīng)頸動脈取血做血?dú)夥治�。�?shí)驗(yàn)結(jié)束,病理切片觀察肺組織形態(tài)學(xué)變化。 2.觀察小劑量氫化可的松對ALI/ARDS療效: 感染動物方法同上,12小時后將存活58只大鼠隨機(jī)分為氫化可的松干預(yù)組(HC組,共28只,其中12h 9只、24 h 9只、36h 10只)、模型對照組(C組,不予治療,共30只,12、24、36h各10只)。18只為正常對照組(N組,操作與前者相同,氣管注射3ml/kg NS)。HC組給予腹腔注射氫化可的松5mg/kg(用NS稀釋為1mg/ml),C組、N組腹腔注射NS 5ml/kg。分別于給藥后12、24、36h三個時間點(diǎn)觀察。經(jīng)腹腔注射戊巴比妥鈉后,行氣管切開插管術(shù),連接呼吸機(jī),使潮氣量(Vt)達(dá)到6～8ml/kg左右。頸總動脈插管監(jiān)測血壓、血?dú)�。機(jī)械通氣30min記錄血壓、動脈血?dú)狻IP、PEEP、V_t、Cdyn。實(shí)驗(yàn)結(jié)束,放血處死動物,左肺稱重計算肺指數(shù),右肺灌洗留取BALF,BCA法測BALF總蛋白含量,ELISA法測BALF及血清中TNF-α、IL-10、IL-8濃度。左肺常規(guī)固定做病理檢查進(jìn)行病理損傷評分。 3、急性肺損傷早期補(bǔ)充小劑量氫化可的松對大鼠生存狀況的影響 肺部感染大腸桿菌12h后存活的33只Wistar大鼠,隨機(jī)分為HC組(氫化可的松干預(yù)組)16只,腹腔注射氫化可的松5mg/kg(用NS稀釋為1mg/ml);C組(模型對照組)17只,腹腔注射NS 5ml/kg。動物自由飲食,連續(xù)觀察72h內(nèi)大鼠死亡情況。 結(jié)果: 1.動物模型觀察: 1.1大鼠在感染6h后呼吸急促,8h開始有大鼠死亡;72h后大鼠病情開始恢復(fù)。死亡11只,發(fā)生在8h到40h之間,病死率52.38%,NS組無死亡。 1.2分時間點(diǎn)觀察。 1.2.1機(jī)械通氣30min時心肺功能:①血壓:正常大鼠(19.26±0.82)kpa,大鼠感染后明顯下降,12h:(15.00±0.50)kpa,24h:(14.89±0.90)kpa,36h:(14.92±1.39)kpa,48h.(15.32±0.68)kpa,均明顯低于正常(P＜0.01)。72h:(16.72±2.38)kpa,血壓明顯回升,與正常無明顯差異(P＞0.05),各時間點(diǎn)差異無顯著性(P＞0.05)。②PaO_2/FiO_2:正常大鼠:(63.82±3.03)kpa,12h:(30.71±7.95)kpa,24h:(21.66±5.34)kpa,36h:(21.09±4.75)kpa,48h:(25.01±8.78)kpa,72 h:(33.82±8.02)kpa,均明顯低于正常組(P＜0.01),各時間點(diǎn)差異無顯著性(P＞0.05)。③Cdyn(ml/kg.kpa):12h:(4.26±0.13),24h:(4.19±0.96),36h:(4.28±0.69),48h:(4.44±0.62),72h:(4.58±0.35),較正常大鼠(8.16±0.78)明顯下降(P＜0.01),各時間點(diǎn)差異無顯著性(P＞0.05)。④各時間點(diǎn)PaO_2/FiO_2達(dá)到ALI/ARDS血?dú)庵翟\斷指標(biāo)百分比:12h:ALI 71.4%、ARDS 28.6%;24h、36hALI均為100%,ARDS分別為85.7%、83.3%;48h:ALI 83.3%、ARDS 66.7%;72h:ALI 57.1、ARDS 14.3%。 1.2.2病理學(xué)改變:隨著肺部感染細(xì)菌時間的延長,肺組織病變逐漸明顯。肺體積增加,肺門充血、實(shí)變,逐漸發(fā)展到肺部出血、壞死、膿瘍病灶。肺組織切片由肺內(nèi)少量滲出液到肺泡壁明顯水腫,大量炎癥細(xì)胞浸潤,肺泡壁破壞、肺泡腔內(nèi)出現(xiàn)大量滲出液和炎癥細(xì)胞,透明膜形成以及嚴(yán)重肺泡萎陷。72h開始進(jìn)入恢復(fù)階段,病灶吸收纖維化。 2.小劑量氫化可的松對ALI療效觀察: 2.1血液動力學(xué)、肺功能變化:①血壓:12、24、36h HC組分別為(15.47±1.33)kpa、(16.64±1.14)kpa、(17.21±2.41)kpa,C組分別為(13.96±1.37)kpa、(14.94±1.37)kpa、(14.97±0.93)kpa,HC組均明顯高于C組(P＜0.05)。②ALI/ARDS發(fā)生率:HC、C組相比,12hALI發(fā)生率分別為75.0%、87.5%,ARDS發(fā)生率分別為37.5%、62.5%,24h ALI發(fā)生率均為100%,ARDS發(fā)生率分別為71.4%、87.5%,36h ALI發(fā)生率分別為85.7%、100%,ARDS發(fā)生率分別為14.3%、71.4%,差異均無顯著性(P＞0.05)。③PaO_2/FiO_2:12、24、36h HC組分別為(31.72±12.06)kpa、(21.72±4.85)kpa、(31.33±8.26)kpa,C組分別為(25.02±12.46)kpa、(19.25±8.07)kpa、(23.41±8.96)kpa,差異均無顯著性(P＞0.05)。④Cdyn(ml/kg.kpa):12、24、36hHC組分別為(4.22±0.25)、(4.40±0.55)、(4.51±0.35),C組分別為(3.88±1.18)、(4.44±0.80)、(4.99±0.76),差異均無顯著性(P＞0.05)。 2.2肺指數(shù):HC組12h肺指數(shù)為(0.333±0.082)%,明顯低于C組(0.480±0.146)%,(P＜0.05)。 2.3病理損傷評分:①肺泡內(nèi)水腫:12h HC組(1.63±0.74)明顯低于C組(2.57±0.54)(P＜0.05)。②肺泡內(nèi)炎細(xì)胞浸潤:12h HC組(2.25±0.46)明顯低于C組(2.86±0.38),(P＜0.05)。③肺透明膜形成、肺間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤評分各時間點(diǎn)HC、C組差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。④病理損傷總分:12h HC組(6.63±1.06)明顯低于C組(9.00±1.00),(P＜0.05)。 2.4 BALF總蛋白含量(mg/L):HC組24、36h分別為(874.55±426.97)、(735.95±136.15),C組分別為(1468.52±433.38)、(1350.95±410.55),HC組均明顯低于C組(P＜0.05)。 2.5 BALF中IL-8、IL-10、TNF-α濃度:①24h、36h HC組IL-8濃度[(69.66±13.07)ng/L、(61.49±15.27)ng/L]明顯低于C組[(91.37±24.59)ng/L、(98.97±17.77)ng/L],(P＜0.05):②12、24、36h HC組IL-10水平[(125.24±24.72)ng/L、(116.06±12.52)ng/L、(173.92±38.28)ng/L)]與C組[(127.98±28.03)ng/L、(118.33±25.62)ng/L、(136.46±34.00)ng/L]比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);③12、24、36h HC組TNF-α濃度[(343.13±50.19)ng/L、(277.92±84.51)ng/L、(305.87±61.59)ng/L]均明顯低于C組[(467.51±76.09)ng/L、(360.12±34.69)ng/L、(375.26±25.79)ng/L],(P＜0.05)。 2.6血清中IL-8、IL-10、TNF-α濃度:①24h、36h HC組IL-8水平[(164.18±22.20)ng/L、(163.72±48.69)ng/L]明顯低于C組[(213.35±46.32)ng/L、(238.86±73.68)ng/L],(P＜0.05);②12、24、36h HC組IL-10水平[(179.28±69.73)ng/L、(126.38±34.99)ng/L、(134.76±56.02)ng/L)]與C組[(154.75±45.43)ng/L、(148.21±38.57)ng/L、(172.46±51.77)ng/L]比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。③12、24、36h HC組TNF-α水平[(78.13±14.64)ng/L、(79.15±8.42)ng/L、(83.25±23.64)ng/L]均明顯低于C組[(120.39±22.53)ng/L、(107.02±34.18)ng/L、(140.94±33.82)ng/L],(P＜0.05)。 3小劑量氫化可的松對模型大鼠生存狀況影響:HC組生存率(68.8%)與C組(64.7%)差異無顯著性(Log RankP=0.775)。 結(jié)論: 1.本實(shí)驗(yàn)經(jīng)氣管滴入大腸桿菌(O11184),成功建立了肺內(nèi)源性ALI/ARDS動物模型。分時間點(diǎn)監(jiān)測了血液動力學(xué)、血?dú)狻⒎喂δ苤笜?biāo)和肺組織形態(tài)學(xué)改變,觀察了病情演變規(guī)律,為進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)提供可靠的數(shù)據(jù)資料。 2.本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,單次小劑量氫化可的松治療大腸桿菌引起的大鼠肺內(nèi)源性ALI/ARDS,可短時間減輕肺水腫及肺泡內(nèi)炎細(xì)胞浸潤,減少TNF-α、IL-8的釋放,減輕炎性蛋白的滲出,維持血壓穩(wěn)定。為臨床上使用小劑量氫化可的松治療ALI/ARDS,提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 3.在ALI早期補(bǔ)充單次小劑量氫化可的松對模型大鼠存活率無明顯影響。
【學(xué)位授予單位】：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R96;R563.8
【圖文】：

包膜光滑，彈性好，表面未見病損灶。呈暗紅色，彈性降低，兩肺彌漫點(diǎn)片狀出血、壞死病灶。圖3.24h肺體積增大，可見明顯實(shí)變和出血壞死灶。圖4.36h肺體積增大，可見明顯實(shí)變和出血壞死灶，與24相似。

包膜光滑，彈性好，表面未見病損灶。呈暗紅色，彈性降低，兩肺彌漫點(diǎn)片狀出血、壞死病灶。圖3.24h肺體積增大，可見明顯實(shí)變和出血壞死灶。圖4.36h肺體積增大，可見明顯實(shí)變和出血壞死灶，與24相似。

圖3.24h肺體積增大，可見明顯實(shí)變和出血壞死灶。圖4.36h肺體積增大，可見明顯實(shí)變和出血壞死灶，與24相似。圖5.48h肺體積仍l刃顯增大，見明極實(shí)變和出血壞死灶。圖6.72h肺體積較前減小，水腫明顯減輕，無新鮮出血壞死灶，部分大鼠仍可見明顯肺實(shí)變。

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3 高曉玲;膽紅素對抗內(nèi)毒素誘導(dǎo)致大鼠急性肺損傷的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2002年

4 吳紅濤;實(shí)驗(yàn)性胸腹撞擊傷并急性肺損傷的病理生理特點(diǎn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2004年

5 趙曉巍;不同肺保護(hù)性通氣策略對減輕急性肺損傷模型通氣機(jī)相關(guān)肺損傷的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2004年

6 陳小莉;雷米普利對急性肺損傷時核因子-κB活性的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2005年

7 簡文;山莨菪堿治療創(chuàng)傷性急性肺損傷分子生物學(xué)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

8 何勇;急性肺損傷大鼠肺表面活性物質(zhì)及表面活性物質(zhì)蛋白變化的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2003年

9 朱曉勤;芪術(shù)合劑對急性肺損傷大鼠的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津中醫(yī)學(xué)院;2005年

10 于東云;內(nèi)毒素誘導(dǎo)急性肺損傷中熱休克蛋白的表達(dá)及大黃對HSP70表達(dá)的調(diào)控[D];中國醫(yī)科大學(xué);2010年

本文編號：2793093