【摘要】： 前言 支氣管哮喘(哮喘)是由多種炎癥細(xì)胞及炎癥因子參與的以氣道高反應(yīng)為特征的炎癥性疾病,是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅公眾健康的慢性疾病,其發(fā)病機(jī)制有氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)(AHR)、不可逆性的氣道重塑、神經(jīng)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、遺傳等等,多種機(jī)制之間相互關(guān)聯(lián)、錯(cuò)綜復(fù)雜,迄今尚不十分清楚。以氣道的慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性和不可逆性氣道重塑(airway remodeling)為特點(diǎn)。最近的研究顯示,嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤可造成氣道上皮脫落、黏液分泌、血管滲出及感覺神經(jīng)末梢裸露。因此,有國外學(xué)者提出了與哮喘有關(guān)的氣道神經(jīng)軸突反射概念,使人們?nèi)找嬲J(rèn)識到神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間存在著密切的聯(lián)系,它們相互影響,相互調(diào)節(jié)。在此過程中,神經(jīng)肽起到了重要的作用。迄今為止在呼吸道已確定的神經(jīng)肽將近20種,感覺神經(jīng)肽就是其中的一類。其中P物質(zhì)(Substance P,SP)就是導(dǎo)致哮喘氣道神經(jīng)源性炎癥產(chǎn)生的一種重要的感覺神經(jīng)肽。P物質(zhì)是由感覺神經(jīng)末梢釋放的一種小肽,是一種炎性作用很強(qiáng)的速激肽,對氣道具有廣泛的生理效應(yīng),如強(qiáng)烈地收縮支氣管平滑肌,增加微血管壁的通透性,引起血漿蛋白外滲和組織水腫,加重氣道阻塞,促進(jìn)粘液分泌及粘液栓的形成,這些改變都與哮喘的氣道病理結(jié)構(gòu)相似。氣道高反應(yīng)(airway hyperresponsiveness,AHR)是氣道受到外界刺激時(shí)表現(xiàn)出的過強(qiáng)、過早的收縮反應(yīng),是支氣管哮喘的重要臨床特征,與氣道的慢性炎癥有關(guān)。以往認(rèn)為副交感神經(jīng)緊張性增高是引起氣道高反應(yīng)性的主要原因,但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn),除了經(jīng)典的膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)及腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)支配外,尚有非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)(NANC)的支配,包括興奮性神經(jīng)纖維和抑制性神經(jīng)纖維。興奮性神經(jīng)纖維在肺內(nèi)主要為感覺神經(jīng),其末梢可釋放一些速激肽,包括P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A(NKA)、神經(jīng)激肽B(NKB)及降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)。這些肽類具有很強(qiáng)的致炎作用,如引起血管通透性增加、黏液分泌及氣管平滑肌痙攣等。P物質(zhì)是炎性作用很強(qiáng)的速激肽,在氣道平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞均發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)免疫反應(yīng)神經(jīng)纖維及其受體。體外試驗(yàn)顯示,P物質(zhì)可刺激肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)趨化炎性細(xì)胞,增強(qiáng)白三烯作用及刺激氣道平滑肌收縮。氣道炎癥也可促進(jìn)P物質(zhì)的釋放,當(dāng)氣道上皮損傷的時(shí)候,炎性介質(zhì)作用于裸露的感覺神經(jīng)末梢,通過軸突反射致使P物質(zhì)釋放,加重炎癥反應(yīng),參與哮喘神經(jīng)性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性的形成。以往的較多研究表明P物質(zhì)主要通過引起氣道平滑肌收縮,增加血管外滲,促進(jìn)黏液分泌及各種炎癥介質(zhì)釋放等作用參與哮喘的病理生理過程。本課題旨在研究P物質(zhì)對哮喘動(dòng)物模型氣道阻力及與哮喘相關(guān)的炎癥介質(zhì)的合成和釋放是否有影響,以及鹽酸丙卡特羅對其是否有干預(yù)作用。這些問題的解決,將使我們進(jìn)一步了解P物質(zhì)在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用,為尋求治療哮喘的方法提供有力的理論依據(jù)。 實(shí)驗(yàn)方法 采用卵蛋白(OVA)輔以百日咳桿菌菌苗和氫氧化鋁為佐劑注射致敏大鼠,霧化吸入激發(fā)制作哮喘大鼠模型。利用AniRes2005肺功能儀測定氣道阻力,并計(jì)數(shù)各組支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的細(xì)胞總數(shù)及細(xì)胞分類,且運(yùn)用免疫組織化學(xué)方法測定嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(Eotaxin)在肺內(nèi)的表達(dá),最終運(yùn)用日本MetaMorph/BX41圖像分析系統(tǒng)對結(jié)果進(jìn)行分析。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 1、氣道阻力檢測結(jié)果顯示 哮喘組大鼠對Ach的濃度反應(yīng)曲線明顯上移,其呼氣阻力和吸氣阻力顯著高于正常組(P0.05),表明哮喘組大鼠對Ach的氣道反應(yīng)性顯著高于正常對照組,同時(shí)也表明哮喘模型建立成功。P物質(zhì)組對Ach的濃度反應(yīng)曲線顯著高于哮喘組(P0.05),提示P物質(zhì)可增加哮喘大鼠的氣道反應(yīng)性,鹽酸丙卡特羅組對Ach的濃度反應(yīng)曲線介于哮喘組和正常組之間,提示鹽酸丙卡特羅可降低由P物質(zhì)引起的氣道阻力的增加(P0.05)。 2、支氣管肺泡灌洗液(BALF)中細(xì)胞總數(shù)及分類計(jì)數(shù) P物質(zhì)組大鼠BALF中細(xì)胞總數(shù)及細(xì)胞分類計(jì)數(shù)都顯著高于哮喘模型組(P0.05),哮喘組大鼠BALF中細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞(Eos)均較正常對照組顯著增高(P0.05)。鹽酸丙卡特羅組大鼠BALF中細(xì)胞總數(shù)及細(xì)胞分類計(jì)數(shù)均較哮喘組減低(P0.05) 3、免疫組織化學(xué)染色 正常對照組Eotaxin的光密度為：0.2678±0.0076,哮喘組Eotaxin的光密度為：0.2788±0.0020,P物質(zhì)組Eotaxin的光密度為1.1499±0.1150,鹽酸丙卡特羅治療組Eotaxin的光密度為：0.2018±0.0035。 結(jié)論 1、P物質(zhì)增加了哮喘大鼠的氣道阻力,參與了氣道高反應(yīng)性的形成,與哮喘的發(fā)病密切相關(guān)。 2、P物質(zhì)可促進(jìn)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞這些炎性細(xì)胞的釋放,是其參與哮喘的發(fā)病機(jī)制之一。 3、P物質(zhì)通過增加嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子在肺內(nèi)的表達(dá),可能參與氣道炎癥的發(fā)病過程。 4、鹽酸丙卡特羅可降低因氣道內(nèi)滴入P物質(zhì)引起的氣道高反應(yīng)性,是其治療哮喘的一個(gè)有效途徑。
【圖文】：

哮喘組大鼠BALF中細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞均較正常對照組顯著增高(P<0.05)。鹽酸丙卡特羅組大鼠BALF中白細(xì)胞總數(shù)及細(xì)胞分類計(jì)數(shù)較哮喘組減低(P>0.05)，見表1一1、圖1一3。表1一l，，BALF中細(xì)胞總數(shù)(、 1o6/ml)和分類計(jì)數(shù) (x1o6/ml)(牙士s)組別對照組哮喘組SP組治療組例數(shù)l0l0lOl0細(xì)胞總數(shù) 6.22士0.8314.13士1.36*19.78土1.16‘ 8.80士1.12淋巴細(xì)胞 2.55士0.33 5.26士0.52*12.06士1.20▲ 3.31士0.75單核巨噬細(xì)胞 2.23士0.32 6.01士0.70*14.26士1.07應(yīng) 4.36士0.33中性粒細(xì)胞 1.27士0.33 2.24土0.32* 11.86士0.86▲ 1.45士0.30嗜酸性粒細(xì)胞 0.13士0.02 0.45土0.05* 9.99士0.86▲ 0.14士0.02注:與對照組相比，★P<0.05;與模型組相比，▲P<0.05;與治療組相比，甲P(0.05;與P物質(zhì)組相比，一P<0.05。
【學(xué)位授予單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R562.25

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本文編號：2685582