【摘要】： 支氣管哮喘(簡稱哮喘),是嚴重危害兒童身體健康的氣道慢性炎癥性疾病,其發(fā)病機制目前仍不十分明確。激素治療仍然是首選的治療方案,但仍有部分患兒癥狀得不到有效控制,故需探索新的治療途徑。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)是近年證實的細胞外信號傳入細胞內(nèi)的關(guān)鍵性途徑,在炎癥反應(yīng)、細胞周期和應(yīng)激中起著重要的作用。本研究旨在通過反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides, ASO)與人血清白蛋白和硫酸魚精蛋白構(gòu)成的生物性納米粒子(nanoparticle, NP)呼吸道轉(zhuǎn)染p38α-ASO,探討p38α-ASO對哮喘動物模型的影響。采用電鏡、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)、酶聯(lián)免疫反應(yīng)、蛋白質(zhì)免疫印記和組織形態(tài)學等技術(shù)研究了NP理化性質(zhì);p38α-ASO-NP在體外T細胞中的轉(zhuǎn)染效率、反義效應(yīng)和特異性;p38α- ASO-NP對哮喘模型肺部炎癥和支氣管肺泡灌洗液中炎性細胞、TH1/TH2型細胞因子及轉(zhuǎn)錄因子GATA-3和氣道重塑等方面的影響。本研究證實NP可有效提高無修飾的p38α-ASO轉(zhuǎn)染效率,特異性地抑制p38αMAPK異常表達;減輕肺組織的炎癥、嗜酸性粒細胞的浸潤和氣道粘液的高分泌性;首次提出p38α-ASO可能通過降低GATA-3表達抑制TH2型細胞因子的過度生成,糾正TH1/TH2細胞的平衡;通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)的表達,減輕肺組織膠原沉積。證實呼吸道轉(zhuǎn)染p38α-ASO-NP是控制哮喘肺部炎癥和減輕氣道重構(gòu)的有效途徑。該研究具有一定的臨床意義,為今后的臨床研究和藥物研發(fā)奠定了一定的基礎(chǔ)。
【圖文】：

使之成為兩性分子，能夠在水性介質(zhì)P，有效提高了 NP 的生物活性和轉(zhuǎn)染效率。聚糖/ONs 復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)這種半乳糖化的 NP有用季銨鹽修飾殼聚糖[101]和帶咪唑環(huán)的尿刊的殼聚糖 NP。以上提示殼聚糖 NP 可作為理均是體外實驗，尚需進一步的體內(nèi)實驗證實核苷酸納米粒子（albumin-protamine sulfate-rO-NP）體系 魚精蛋白在制藥領(lǐng)域中被廣泛ans等[103]首次使用由魚精蛋白和ONs構(gòu)成的NP胞獲得成功；但是該粒子僅能夠在高純凈水很快引起NP聚集[104]；且由該二聚體構(gòu)成的粒，尤其是硫代磷酸修飾過的ASO[105]。為了克把

圖 1.1 NP 制備后 1h 觀察，其間可見散在 40nm 左右的小粒子。（80kV，×20000）圖 1.2 12h 后觀察，仍以粒徑 150～350nmNP 為主，但其間偶可見粒徑>500nm 粒子，中間染色略深。（80kV，×20000）圖 1.3 24h 觀察，粒徑大于 500nm 的粒子增多，約占 8％～12％。（80kV，×10000）圖 1.4 48h 觀察，粒徑大于 500nm NP 超過21％，可見正在融合的 NP。（80kV，，×10000）圖 1.5 p38α-AlPrO-NP
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2007
【分類號】：R562.25

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