【摘要】： 背景:肺缺血再灌注(ischemia-reperfusion injury, I/R)損傷是肺移植、心肺移植或肺血栓動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的主要并發(fā)征,主要表現(xiàn)為再灌注后非特異的肺泡損傷、低氧、肺水腫等,嚴(yán)重病例可發(fā)展至ARDS,其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。近年證實(shí)內(nèi)源性硫化氫(hydrogen sulfide,H_2S)具有擴(kuò)張血管,抑制血管平滑肌增殖和抗氧化應(yīng)激等多種生物學(xué)效應(yīng),對(duì)肺循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能具有重要的調(diào)節(jié)作用,廣泛參與博來(lái)霉素誘發(fā)的肺間質(zhì)纖維化、油酸所致的急性肺損傷、慢性阻塞性肺疾病(COPD)以及哮喘等肺部疾病發(fā)病的調(diào)節(jié);在心臟I/R損傷中具有保護(hù)性作用。內(nèi)源性胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase, CSE)/H_2S系統(tǒng)是否參與肺I/R損傷病理生理過(guò)程尚不清楚。 目的:在離體大鼠I/R損傷模型上,觀(guān)察內(nèi)源性CSE/H_2S通路的變化以及應(yīng)用外源性補(bǔ)充H_2S治療對(duì)I/R損傷的影響;離體觀(guān)察H_2S對(duì)人II型肺泡細(xì)胞活力的影響,以探討內(nèi)源性CSE/H_2S系統(tǒng)在I/R損傷發(fā)病中的病理生理意義及其可能的作用機(jī)制。 方法:(1)雄性Wistar大鼠49只,隨機(jī)分為對(duì)照組(CON組)、I/R組、I/R+炔丙基甘氨酸(propargylglycine,PPG)干預(yù)組(2mmol/L)、I/R+H_2S干預(yù)組(50umol/L和100umol/L)、I/R+正鐵血紅素(Hemin)干預(yù)組(術(shù)前24小時(shí)腹腔注射Hemin 75umol/kg)和單純H_2S灌注組(100umol/L);記錄各組灌流液速率變化反映肺血管阻力變化,測(cè)定肺濕重/干重(W/D)比、肺順應(yīng)性,肺組織病理改變,反應(yīng)肺損傷程度;測(cè)定對(duì)照組及I/R組肺組織H_2S含量及CSE活性、CSE蛋白表達(dá)變化,測(cè)定各組肺組織丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性、過(guò)氧化物酶(CAT)活性及肺組織抑制超氧陰離子(O_2~((.|-)) )生成能力,反應(yīng)I/R后肺氧化應(yīng)激變化。(2)A549細(xì)胞分別于含30 umol/L、50 umol/L、100 umol/L、200 umol/L、500 umol/L、1000 umol/L NaHS的培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時(shí),分別測(cè)定MTT,計(jì)算細(xì)胞活力。 結(jié)果:(1)與CON組相比,I/R組肺組織H_2S含量及CSE活性顯著升高(均P0.05),而CSE蛋白表達(dá)無(wú)明顯變化;與CON組相比,I/R組肺組織損傷明顯,肺再灌注速率降低、肺血管阻力升高、肺組織W/D比值升高、肺順應(yīng)性降低;與I/R組相比,PPG干預(yù)組肺損傷進(jìn)一步加重,而H_2S干預(yù)組肺組織損傷明顯減輕,肺再灌注速率升高、肺血管阻力降低、肺組織W/D比值降低,肺順應(yīng)性升高;與I/R組相比,Hemin干預(yù)組肺損傷亦明顯減輕。與CON組相比較,I/R組肺組織MDA含量升高,而SOD活性、CAT活性及抑制O_2~((.|-))生成能力均明顯降低;與I/R組相比較,PPG干預(yù)組肺組織MDA含量進(jìn)一步升高,而H_2S干預(yù)組肺組織MDA含量降低,SOD、CAT活性及抑制O_2~((.|-))生成能力明顯升高,Hemin干預(yù)組肺組織MDA含量亦降低,SOD活性明顯升高。與CON組相比,單純H_2S組無(wú)明顯肺損傷,肺組織MDA含量、SOD和CAT活性、抑制O_2~((.|-))生成能力均無(wú)明顯變化。(2)低濃度NaHS(30～200 umol/L)對(duì)細(xì)胞活力無(wú)明顯影響,而高濃度NaHS(500～1000 umol/L)明顯抑制細(xì)胞活力。 結(jié)論:CSE/H_2S通路參與肺I/R損傷的內(nèi)源性防御體系,干預(yù)肺CSE/H_2S通路,與干預(yù)Heme/CO通路相似,是防治肺I/R損傷的新靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：北京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類(lèi)號(hào)】：R563

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2658097