【摘要】： 背景:間質(zhì)性肺疾病/肺纖維化是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的一組疾病,其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì),死亡率高。其病理表現(xiàn)為肺間質(zhì)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn),成纖維細(xì)胞的增生和分化,大量細(xì)胞外基質(zhì)的聚集,最終導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)的重塑。由于發(fā)病機(jī)制不十分清楚,目前尚無(wú)有效的治療方法。雖然肺組織已形成的纖維化不可逆轉(zhuǎn),但肺間質(zhì)纖維化是一個(gè)慢性的,進(jìn)行性的病理反應(yīng)過(guò)程,探索肺間質(zhì)纖維化發(fā)病的分子機(jī)制及新的干預(yù)靶點(diǎn)以延緩或阻止肺纖維化進(jìn)展的策略,仍具有重要的實(shí)際意義,一直是國(guó)際肺科學(xué)界的關(guān)注焦點(diǎn)。 大量研究顯示,在肺纖維化的發(fā)展過(guò)程中,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factorβ,TGF-β)起著關(guān)鍵作用�；罨腡GF-β,在Ⅲ型受體的調(diào)節(jié)作用下,首先與肺成纖維細(xì)胞膜上的2個(gè)Ⅱ型受體結(jié)合,再募集2個(gè)Ⅰ型受體形成復(fù)合體,磷酸化Ⅰ型受體的GS功能域,使之活化,然后活化的Ⅰ型受體再磷酸化相應(yīng)的下游信號(hào)分子Smads蛋白來(lái)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。但具體哪幾個(gè)TGF-βⅠ型受體亞型參與肺纖維化的過(guò)程尚不清楚。因此我們研究TGF-βⅠ型受體亞型在正常肺組織和肺間質(zhì)纖維化發(fā)生和發(fā)展中的分布和變化規(guī)律,篩選出在肺間質(zhì)纖維化中高表達(dá)的受體亞型,以求達(dá)到延緩或阻止肺間質(zhì)纖維化疾病的作用。 目的:明確TGF-βⅠ型受體亞型在正常肺組織和肺間質(zhì)纖維化中的分布和變化規(guī)律;探討特異性TGF-βⅠ型受體亞型在肺間質(zhì)纖維化中的表達(dá),綜合的分析TGF-βⅠ型受體亞型在肺間質(zhì)纖維化發(fā)生和發(fā)展中的分布和變化規(guī)律,為防治肺間質(zhì)纖維化提供新的理論依據(jù)。 方法:制作肺纖維化的動(dòng)物模型,通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Real Time-PCR)技術(shù)來(lái)檢測(cè)TGF-βⅠ型受體亞型在正常肺組織和肺間質(zhì)纖維化發(fā)生和發(fā)展中的分布和變化規(guī)律,結(jié)合肺組織的病理改變,篩選出有意義的TGF-βⅠ型受體亞型。 結(jié)果: 1. HE染色的病理切片觀察 HE染色可見各造模組均有程度不等的肺泡炎,肺泡腔及肺間質(zhì)內(nèi)有不等的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。7天組見炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)最明顯,14天組見成纖維細(xì)胞增多。28天組見膠原纖維增生,部分肺泡腔萎縮消失。35天組見膠原纖維增生更明顯。 2. Real Time-PCR結(jié)果顯示: 與正常組相比,模型組纖維化大鼠肺組織中TGF-βⅠ型受體ALK-4、ALK-5和ALK-7mRNA的表達(dá)于第1天開始上升并隨纖維化時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸增高,ALK-4mRNA于第14天達(dá)到最高峰,在第28天有所回落,而ALK-5和ALK-7mRNA于第28天達(dá)到最高峰,在第35天有所回落。TGF-βⅠ型受體ALK-1和ALK-2mRNA于第一天升高,而后隨著纖維化時(shí)間的延長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)。ALK-3和ALK-6的mRNA表達(dá)水平于第1天開始逐漸上升,分別于第7天和第14天達(dá)到高峰,而后逐漸下降。運(yùn)用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析,各TGF-βⅠ型受體亞型隨時(shí)間點(diǎn)的變化比較均為P0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論: 1.ALK1-7均參與肺間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。 2.ALK-4、ALK-5、ALK-7在肺間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中呈高表達(dá),相對(duì)濃度超過(guò)正常5倍以上。
【圖文】：

差、活動(dòng)減少、毛色晦暗、發(fā)育遲緩、食欲差、呼吸頻率 160-。2.肺臟大體觀察正常組大鼠雙肺呈淡紅色，表面光滑，灌洗時(shí)彈性好，未見出血點(diǎn)-A 正常組)。1 天組大鼠雙肺呈淡紅色，大小、形態(tài)、質(zhì)地與正常相比無(wú)明顯改變(圖 1-B 1 天組)。3 天組大鼠肺臟略飽滿，有輕度表明有些許出血點(diǎn)，彈性無(wú)明顯變化(圖 1-C 3 天組)。7 天組大鼠明顯增大，質(zhì)地略堅(jiān)硬，顏色鮮紅，并見肺組織輕度充血，表面增加(圖 1-D 7 天組)。14 天組大鼠表現(xiàn)雙肺體積略縮小，質(zhì)地硬暗紅，表面粗糙不平，可見小片狀、凸凹不平蒼白灶，灌洗時(shí)彈，表面出血點(diǎn)散在，并見瘀斑(圖 1-E 14 天組)。28 天組大鼠雙肺小，部分肺葉呈灰白色，表面可見散在的大小不等的陳舊出血點(diǎn)狀灰白色斑塊，灌洗時(shí)彈性明顯減弱(圖 1-F 28 天組)。35 天組大體積明顯縮小，表面見結(jié)節(jié)改變，，彈性差(圖 1-G 35 天組)。

3天組)(圖1-D7天組)
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號(hào)】：R563.9

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2 劉錫f

本文編號(hào)：2658027