【摘要】：矽肺(silicosis)是一種長期吸入生產(chǎn)性粉塵而引起的肺組織彌漫性纖維化為主的職業(yè)性疾病。其主要病理變化是肺成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積。目前研究發(fā)現(xiàn),多種細(xì)胞因子在纖維化形成過程中發(fā)揮著重要作用,這些細(xì)胞因子包括促進(jìn)纖維化和抑制纖維化兩大類,它們相互協(xié)調(diào),相互拮抗,決定了組織損傷和修復(fù)的結(jié)局。肺纖維化是肺損傷修復(fù)過程中這兩大類因子的作用失去平衡而導(dǎo)致肺功能受損的病變。在這些細(xì)胞因子中,TGF-β1具有很強(qiáng)的促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積的作用,被公認(rèn)為是纖維化形成過程中關(guān)鍵性的細(xì)胞因子。Smads是細(xì)胞內(nèi)重要的TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)因子,可以將TGF-β信號直接由細(xì)胞膜轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞核。Smad7是Smad家族的主要抑制性負(fù)向調(diào)節(jié)劑,是TGF-β信使的拮抗劑,Smad7通過直接與TGF-β受體相互作用,阻止受體介導(dǎo)的Smad2/3的磷酸化,從而阻止TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。 N-乙酰基-絲氨酰-天門冬酰-賴氨酰-脯氨酸(N-acetyl-seryl-aspartyl- lysyl-proline,AcSDKP)是一個由4個氨基酸殘基組成的短肽,為一種生理性造血系統(tǒng)生長抑制因子。近年來發(fā)現(xiàn),AcSDKP有著較為廣泛的抗器官纖維化的作用。AcSDKP能夠抑制心臟和腎臟膠原的沉積和成纖維細(xì)胞的增殖。我們前期的實(shí)驗(yàn)也證明,AcSDKP能夠明顯抑制矽肺大鼠肺內(nèi)巨噬細(xì)胞的聚集、成纖維細(xì)胞增殖和膠原的合成與表達(dá)。 本實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖怯^察AcSDKP對實(shí)驗(yàn)性大鼠矽肺纖維化模型中TGF-β1及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad7表達(dá)的調(diào)節(jié),以及AcSDKP對矽肺大鼠造血系統(tǒng)的影響,為探索防治矽肺纖維化提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 目的: 1.探討TGF-β1、Smad7在實(shí)驗(yàn)性矽肺大鼠肺內(nèi)的表達(dá)及其與矽肺纖維化的關(guān)系。 2.探討AcSDKP對實(shí)驗(yàn)性矽肺大鼠肺組織TGF-β1、Smad7調(diào)節(jié)作用與其抗矽肺纖維化的關(guān)系。 3.為闡明AcSDKP抗矽肺纖維化的作用機(jī)制提供一些理論及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法: 1.選用非暴露式氣管灌注法制作大鼠矽肺模型。 2.采用免疫組化法和Western blot法檢測肺組織內(nèi)TGF-β1、Smad7蛋白的表達(dá)。 3.對造血系統(tǒng)進(jìn)行血細(xì)胞計數(shù)、骨髓涂片觀察,并檢測AcSDKP的血藥濃度。 4.實(shí)驗(yàn)動物分組: ①模型對照1組(control 1 of silicotic model/control 1):支氣管內(nèi)灌注生理鹽水1.0ml/只,4周后處死。 ②模型對照2組(control 2 of silicotic model/control 2):支氣管內(nèi)灌注生理鹽水1.0ml/只,8周后處死。 ③矽肺模型1組(silicotic model 1/model 1):支氣管內(nèi)灌注SiO250mg/ml/只,4周后處死。 ④矽肺模型2組(silicotic model 2/model 2):支氣管內(nèi)灌注SiO250mg/ml/只,8周后處死。 ⑤抗纖維化治療組(anti-fibrosis treating/treating 1):支氣管內(nèi)灌注SiO2 50mg/ml/只,4周后給予AcSDKP800ug·kg-1·d-1 (800微克/公斤體重/天),并持續(xù)至第8周處死。 ⑥預(yù)防治療組(preventaive treating/treating 2):給予AcSDKP 800μg·kg-1·d-1 (800微克/公斤體重/天) 48小時后,支氣管內(nèi)灌注SiO2 50 mg/ml/只,8周后處死。 5.采用完全隨機(jī)設(shè)計的單因素方差分析對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,對TGF-β1與Smad7免疫組化結(jié)果進(jìn)行相關(guān)分析。 結(jié)果: 1.與對照組相比較,矽肺大鼠肺組織TGF-β1蛋白表達(dá)增強(qiáng),而Smad7蛋白表達(dá)降低。 2.與矽肺模型組比較,AcSDKP(包括抗纖維化治療與預(yù)防治療)可降低矽肺大鼠肺組織中TGF-β1蛋白表達(dá),而增強(qiáng)Smad7蛋白的表達(dá)。 3.與對照組比較,AcSDKP在選擇的劑量下(800微克/公斤體重/天)對造血系統(tǒng)沒有影響。 結(jié)論: AcSDKP能夠增強(qiáng)矽肺大鼠肺內(nèi)Smad7蛋白表達(dá),抑制TGF-β1蛋白的表達(dá);AcSDKP可能通過上調(diào)Smad7蛋白的表達(dá)來抑制TGF-β1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而發(fā)揮拮抗矽肺纖維化的作用。
【圖文】：

TGF-β1陽性對照（乳腺癌）

TGF-β1陰性對照（大鼠肺組織）
【學(xué)位授予單位】：華北煤炭醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R135.2

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本文編號：2637913