【摘要】：目的:研究miR-4739在胸膜纖維化發(fā)病機(jī)制中的重要作用,揭示miR-4739如何導(dǎo)致TGF-β1-Smad2/3和BMP-7-Smad1/5/9的失衡進(jìn)而誘導(dǎo)胸膜纖維化發(fā)生的機(jī)制。方法:通過miRNA芯片和real-time PCR檢測博萊霉素處理PMC后,miR-4739的表達(dá)水平。酶聯(lián)免疫吸附測定檢測細(xì)胞培養(yǎng)基上清中TGF-β1水平。Real-time PCR,western blotting和免疫熒光檢測纖維化相關(guān)指標(biāo)。劃痕實驗評估細(xì)胞遷移能力,CCK-8檢測細(xì)胞增殖能力。雙熒光素酶報告基因系統(tǒng)檢測miRNA靶基因和啟動子活性。在臨床標(biāo)本中,Masson染色評定胸膜中膠原含量,原位雜交確定miR-4739含量,免疫熒光檢測BMP-7。在動物模型中,Masson染色反應(yīng)胸膜中膠原沉積。結(jié)果:1.博萊霉素誘導(dǎo)PMC中miR-4739的高表達(dá)。2.博萊霉素介導(dǎo)PMC的TGF-β1分泌增加,TGF-β1通過增強(qiáng)pri-miR-4739啟動子的活性,上調(diào)miR-4739的表達(dá)。3.miR-4739介導(dǎo)PMC的MMT和I型膠原合成。4.在臨床胸膜纖維化標(biāo)本中,miR-4739含量較高而BMP-7含量較低。5.miR-4739靶向BMP-7,破壞Smad2/3和Smad1/5/9通路間的平衡。6.BMP-7-Smad1/5/9通路促進(jìn)E-cadherin啟動子的活性,抑制COL1A1啟動子的活性。7.過表達(dá)miR-4739誘導(dǎo)小鼠胸膜纖維化。8.BMP-7能夠抑制博萊霉素介導(dǎo)的小鼠胸膜纖維化。結(jié)論:miR-4739通過靶向BMP-7,破壞Smad2/3和Smad1/5/9間的平衡,引起胸膜纖維化的發(fā)生。miR-4739/BMP-7軸對于胸膜纖維化,是一個有希望的潛在治療靶點。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R56

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本文編號：2633315