【摘要】：研究背景 急性肺損傷(acute lung injury,ALI )急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS )是在嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過(guò)程中,肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞受到損傷引起彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫,進(jìn)而形成的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。肺容積減少、肺順應(yīng)性降低和嚴(yán)重的通氣血流比例失調(diào)是急性呼吸窘迫綜合征重要的病理生理特征。ARDS臨床死亡率較高,是臨床上危重急癥之一。 在ARDS救治方面,保護(hù)性肺通氣策略,(Lung Protective Ventilating Strategy LPVS)普遍受到臨床醫(yī)生及學(xué)者的肯定。盡管應(yīng)用LPVS被證明能降低ARDS患者的病死率,但ARDS病死率仍高達(dá)40%～50%。在ARDS的發(fā)病進(jìn)程中低氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)扮演了重要的角色。低氧血癥是ARDS的最主要特性,而氧分壓的急劇降低將引起肺血管的收縮。這在肺局部缺氧時(shí)是一種調(diào)節(jié)保護(hù)機(jī)制,使肺的灌注與通氣相匹配,但在全身低氧時(shí),持續(xù)的肺血管收縮則進(jìn)一步引起肺動(dòng)脈高壓、肺間質(zhì)水腫、肺血管重構(gòu)乃至肺源性心衰,嚴(yán)重阻礙了ARDS患者的恢復(fù)。如果提高血氧含量,就有可能阻斷HPV從而逆轉(zhuǎn)ARDS患者肺部情況的持續(xù)惡化,因而維持機(jī)體良好的氧供成為治療ARDS的研究策略之一。血管擴(kuò)張藥,特別是對(duì)肺血管有高度選擇性的血管活性藥成為提高動(dòng)脈氧分壓(arterial partialpressure of oxygen，PaO_2)的選擇之一。 使用血管擴(kuò)張劑是糾正肺血管收縮的主要手段,目前臨床上大部分?jǐn)U血管藥物在擴(kuò)張靜脈的同時(shí)也擴(kuò)張動(dòng)脈,容易引起機(jī)體低血壓,對(duì)心臟功能也有影響。另外,此類血管擴(kuò)張劑常有抑制低氧區(qū)域肺血管收縮的作用,從而加重了肺動(dòng)靜脈的分流,使通氣血流比例失調(diào)進(jìn)一步惡化,不利于ARDS患者的恢復(fù),無(wú)法在臨床上大量應(yīng)用。吸入性一氧化氮(nitric oxide，NO)具有一定的肺血管選擇性,但其對(duì)患者整體生存率的提高仍未得到證實(shí),而其潛在的毒性、高昂的價(jià)格及復(fù)雜的存儲(chǔ)設(shè)備則進(jìn)一步限制了它的研究和應(yīng)用。 西地那非俗稱萬(wàn)艾可、偉哥,是一種高度選擇性磷酸二酯酶-5抑制劑,可通過(guò)抑制血管平滑肌內(nèi)血管舒張信使鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase,cGMP)向三磷酸鳥(niǎo)苷(guanosine triphosphate,GTP)的轉(zhuǎn)換,使局部cGMP水平增高,達(dá)到松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管的作用。有研究表明,西地那非對(duì)于肺血管的擴(kuò)張作用具有高度選擇性,其對(duì)非通氣區(qū)域的血管幾乎無(wú)作用,可更好的匹配通氣血流比。 目的 一、通過(guò)實(shí)驗(yàn)制作良好而穩(wěn)定的ARDS兔模型,為西地那非的藥效研究提供實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?二、研究西地那非對(duì)于ARDS兔呼吸功能的療效,判斷該藥物是否對(duì)呼吸功能的改善有實(shí)際效果,為該藥物是否用于ARDS治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法 1.ARDS模型的建立 新西蘭大白兔隨機(jī)分為油酸處理組(10只)和生理鹽水對(duì)照組(10只),油酸組予以油酸(0.16ml/kg)緩慢靜脈注射,對(duì)照組予以生理鹽水(0.16ml/kg)緩慢靜脈注射,然后行多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的動(dòng)脈氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO_2)、動(dòng)脈二氧化碳分壓(arterial carbon dioxide partial pressure,PaCO_2)、肺泡動(dòng)脈氧分壓差(alveolar arterial oxygen difference,A-aDO2)、收縮壓、舒張壓、中心靜脈壓檢測(cè)、肺系數(shù)的計(jì)算、肺組織中腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor a，TNF-a)測(cè)定及病理HE染色檢查。 二.西地那非治療ARDS的研究 新西蘭大白兔按照隨機(jī)性原則分為西地那非治療組(12只)和生理鹽水對(duì)照組(12只)。建立ARDS兔模型后,定義該時(shí)間點(diǎn)為0h,西地那非治療組予以西地那非(100mg西地那非溶于5ml生理鹽水)胃管注入,對(duì)照組予以生理鹽水(5ml)胃管注入,分別檢測(cè)0.5h、1h、2h、3h、4h的PaO_2、PaCO_2、A-aDO_2收縮壓、舒張壓、中心靜脈壓及肺組織中TNF-a水平,并對(duì)肺組織行肺系數(shù)計(jì)算和病理HE染色檢查。 結(jié)果 1.靜脈緩慢注射油酸1小時(shí)后,PaO_2均60mmHg,氧合指數(shù)(oxygenation index,PaO_2/FiO_2)均300mmHg,制成ARDS兔模型。 2.西地那非治療后,ARDS兔各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的PaO_2、PaCO_2、A-aDO_2與對(duì)照組相比,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(各組P均0.05),西地那非治療組PaO_2較對(duì)照組升高,PaCO_2和A-aDO_2較對(duì)照組降低。 3.ARDS兔在西地那非治療后,收縮壓、舒張壓均有所下降,與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),中心靜脈壓有所升高,與對(duì)照組相比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。 4.在西地那非治療后,肺組織炎細(xì)胞浸潤(rùn)減少,肺水腫較對(duì)照組輕,肺系數(shù)降低(P0.05),TNF-a水平較對(duì)照組降低(P0.05)。 結(jié)論 1.通過(guò)靜脈緩慢注射油酸能成功建立ARDS兔模型。 2.西地那非能夠改善ARDS兔的呼吸功能,使ARDS兔的PaO_2升高、PaCO_2降低、A-aDO_2減小,對(duì)動(dòng)脈血壓及中心靜脈壓影響不明顯。 3.西地那非能使肺內(nèi)TNF-a水平降低,減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),減輕肺水腫,降低肺系數(shù),減輕炎癥反應(yīng)。 4.西地那非有助于ARDS患者的治療研究。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R563.8

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 孫芳;陳美云;;急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征藥物治療進(jìn)展[J];國(guó)際呼吸雜志;2006年11期

2 萬(wàn)小健;江來(lái);朱科明;鄧小明;;肺保護(hù)性通氣對(duì)急性肺損傷患者的影響[J];中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志;2006年04期

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本文編號(hào)：2606160