【摘要】：研究背景 慢性阻塞性肺疾病(chrnic obstructive pulmonary disease, COPD)為以氣流受限為主要特征的慢性炎癥性疾病,其氣流受限由小氣道炎癥(慢性支氣管炎)和肺實質(zhì)的破壞(肺氣腫)造成�；颊呶胗泻Υ碳の锖�,氣道上皮細胞功能失調(diào),釋放多種炎癥介質(zhì),使氣道黏液過度分泌、纖維化,導(dǎo)致患者的管腔狹窄,這些病理改變的加重與CODP患者的肺功能指標(biāo)第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)和一秒率(the ratio of FEV1 and forced vital capacity, FEV1/FVC)下降呈相關(guān)關(guān)系。COPD的炎癥過程由多種炎癥細胞及炎癥介質(zhì)參與形成,這些細胞釋放的炎癥細胞和炎癥介質(zhì)與氣道的結(jié)構(gòu)細胞和肺實質(zhì)相互作用,推動了疾病的進展。其中腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-a和單核細胞趨化蛋白(monocyte chemoattractant protein MCP)-1是COPD炎癥形成中很重要的炎癥介質(zhì)。 TNF-a是一種促炎因子,主要由巨噬細胞受吸煙、大氣污染物、氧化應(yīng)激等刺激后分泌。在COPD患者,TNF-a可使白細胞介素(interleukin, IL)-8分泌增加,IL-8可募集中性粒細胞發(fā)揮一系列炎癥效應(yīng),同時中性粒細胞又能反過來激活巨噬細胞,從而放大炎癥效應(yīng)。TNF-a還在中性粒細胞等炎癥細胞的募集和遷移、增加氣道黏液分泌、組織損害和氣道重塑等病理變化中起著重要作用。 MCP-1在單核細胞的遷移中起著關(guān)鍵的作用,被募集的單核細胞以及其分化的巨噬細胞可分泌活性氧物質(zhì)、胞間基質(zhì)蛋白、脂質(zhì)介質(zhì)如白三烯、前列腺素、金屬蛋白酶以及一系列細胞因子和化學(xué)因子,在COPD的氣道炎癥反應(yīng)中起著重要作用。除了單核細胞,MCP-1還參與淋巴細胞的遷移以及單核細胞、中性粒細胞的活化。 COPD患者不僅氣道炎癥因子水平升高,而且全身炎癥水平也有相應(yīng)的升高,并且參與形成COPD的全身效應(yīng),包括骨骼肌營養(yǎng)不良、體重下降、運動能力受損等,導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降、死亡率上升。COPD穩(wěn)定期仍存在氣道及全身性炎癥反應(yīng),可能參與導(dǎo)致了COPD疾病的持續(xù)進展,并引起一系列合并癥。但是COPD的氣道和全身炎癥反應(yīng)水平的關(guān)系,以及它們對COPD全身疾病狀態(tài)和患者生活質(zhì)量的影響,仍不十分明了。由于針對COPD氣流受限的藥物治療和改善運動耐量的肺康復(fù)治療最終的目標(biāo)都是改善患者的生活質(zhì)量,故研究包括炎癥反應(yīng)在內(nèi)的疾病病理機制和患者生存質(zhì)量的關(guān)系非常重要。 圣喬治呼吸問卷(St George's Respiratory Questionnaire, SGRQ)包括呼吸道癥狀、活動和疾病影響三個方面,是應(yīng)用最廣泛的評估慢性氣流受限疾病患者健康相關(guān)生活質(zhì)量(health-related quality of life, HRQL)的疾病特異性量表。SGRQ與COPD患者的臨床癥狀、肺功能和急性發(fā)作風(fēng)險都有較好的相關(guān)性。 FEV1占預(yù)計值的百分比(FEV1%)是COPD的診斷和病情分級標(biāo)準(zhǔn),能反映COPD患者的呼吸功能損害程度和評估患者的預(yù)后,但是單一FEV1%并不能完全反映患者的情況。BODE指數(shù)是一個包括FEV1%的復(fù)合指標(biāo),比單一的FEV1%能更好的評價COPD患者的疾病狀態(tài)和預(yù)后。BODE指數(shù)包括體重指數(shù)(Body mass, B)、氣流阻塞程度(Obstruction, O)、呼吸困難程度(Dyspnea, D)評分、運動能力(Exercise, E),分別由體重指數(shù)(body mass index, BMI)、FEV1%、改良的英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸困難表(modified Medical Research Council, MMRC)評分、6分鐘步行距離(6-minutes walk distance,6MWD)四個指標(biāo)反映�，F(xiàn)BODE指數(shù)已被廣泛證實與COPD患者的HRQL有很強的相關(guān)關(guān)系,預(yù)測死亡風(fēng)險的能力也比單一FEV1%好。在本研究中,我們除了用SGRQ評價患者的生活質(zhì)量,還納入BODE指數(shù),以更全面的考察穩(wěn)定期COPD患者的疾病狀態(tài)和生活質(zhì)量。 在本研究中,我們分析穩(wěn)定期COPD患者誘導(dǎo)痰和血清中TNF-α、MCP-1水平的變化,用BODE指數(shù)和SGRQ分析COPD患者的疾病狀態(tài)和生活質(zhì)量,探討氣道及全身炎癥水平與患者肺功能、生活質(zhì)量的關(guān)系。 研究目的 1.分析穩(wěn)定期COPD患者誘導(dǎo)痰和血清中TNF-α、MCP-1水平的變化及相關(guān)關(guān)系。 2.探討氣道及全身TNF-α、MCP-1水平與患者肺功能和生活質(zhì)量的關(guān)系。 研究方法 1.研究分組 研究分輕-中度COPD患者組、重-極重度COPD患者組和健康對照組三組。輕-中度COPD患者組有30例受試者,重-極重度COPD患者組26例,健康對照組28例。所有受試者均簽署知情同意書。 1.1輕-中度COPD患者組 1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn) (1)符合2007年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會《慢性阻塞性肺疾病診治規(guī)范》COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)肺功能檢查第一秒用力肺活量占預(yù)計值的百分比(FEV1%)≥50%；(3)處于COPD穩(wěn)定期,即患者的咳嗽、咳痰、氣促癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微；(4)肝腎功能正常。 1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)其他慢性呼吸系統(tǒng)疾�。�(2)惡性腫瘤、嚴(yán)重心衰、結(jié)締組織病、代謝性疾病、骨關(guān)節(jié)疾病、神經(jīng)肌肉接頭疾�。�(3)6個月內(nèi)接受過手術(shù)治療；(4)近1個月有心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作；(5)近8周接受過糖皮質(zhì)激素、炎癥因子抑制劑、營養(yǎng)支持和降脂藥治療；(6)近8周出現(xiàn)急性發(fā)作,急性發(fā)作的定義為：患者出現(xiàn)短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重、痰量增多,呈膿性或黏液膿性,或伴發(fā)熱。 1.2重-極重度COPD患者組 1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn) (1)符合2007年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會《慢性阻塞性肺疾病診治規(guī)范》COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)肺功能檢查第一秒用力肺活量占預(yù)計值的百分比(FEV1%)50%；(3)處于COPD穩(wěn)定期,即患者的咳嗽、咳痰、氣促癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微；(4)肝腎功能正常。 1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)其他慢性呼吸系統(tǒng)疾��；(2)惡性腫瘤、嚴(yán)重心衰、結(jié)締組織病、代謝性疾病、骨關(guān)節(jié)疾病、神經(jīng)肌肉接頭疾��；(3)6個月內(nèi)接受過手術(shù)治療；(4)近1個月有心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作；(5)近8周接受過糖皮質(zhì)激素、炎癥因子抑制劑、營養(yǎng)支持和降脂藥治療；(6)近8周出現(xiàn)急性發(fā)作,急性發(fā)作的定義為：患者出現(xiàn)短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重、痰量增多,呈膿性或黏液膿性,或伴發(fā)熱。 1.3健康對照組 1.3.1入選標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡55歲以上；(2)胸部影像學(xué)檢查和肺功能檢查正常；(3)肝腎功能正常。 1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)慢性呼吸系統(tǒng)疾��；(2)6個月內(nèi)接受過手術(shù)治療；(3)近1個月有心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作；(4)近8周接受過糖皮質(zhì)激素、炎癥因子抑制劑、營養(yǎng)支持和降脂藥治療；(5)近8周有呼吸道感染史。 2.研究設(shè)計 2.1血清及誘導(dǎo)痰TNF-α、MCP-1水平的測定采集受試者血清和誘導(dǎo)痰,用酶聯(lián)免疫吸附法定TNF-α、MCP-1水平。 2.2肺功能檢查測定受試者FVC.FVC%、FEV1、FEV1％和FEV1/FVC. 2.3 BODE指數(shù)的測定 2.3.1 BMI的測定受試者測量身高(H,m)、體重(W,kg),按照BMI=W/H2計算BMI(kg/m2). 2.3.2 FEV1％的測定見肺功能檢查。 2.3.3呼吸困難程度評分按照MMRC呼吸困難表進行評分 2.3.46分鐘步行試驗(6MWT)按照美國胸科學(xué)會2002年制定的指南操作,測量6分鐘步行距離(6MWD,m). 2.3.5 BODE指數(shù)的計算按照以下方法,先計算各部分得分：0分BMI21kg/m2,FEV1%≥65%,MMRC評分0-1,6MWD≥350m；1分BMI≤21 kg/m2,FEV1%50-64%,MMRC評分2,6MWD 250-349m；2分FEV1%≥36-49%,MMRC評分3,6MWD≥150-249m；3分FEV1%≤35％,MMRC評分4,6MWD≤149m；將各部分相加計算總分。 2.4. SGRQ評分的測定 所有COPD患者填寫《圣喬治呼吸問卷》(St George's Respiratory Questionnaire Manual)中文版。 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析,各項連續(xù)型變量測量指標(biāo)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。三組間的性別比較用多個樣本率比較的χ2檢驗；三組間的年齡、炎癥因子水平、肺功能、BMI、6MWD和BODE指數(shù)比較用單向方差分析,其中兩兩比較方差齊者用LSD檢驗,方差不齊者用Dunnett's T3檢驗；三組間的MMRC評分比較用完全隨機設(shè)計多個樣本比較的Kruskal-Wallis H檢驗。輕-中度COPD患者組和重-極重度COPD患者組的一般情況.SGRQ評分比較以及同一炎癥指標(biāo)在誘導(dǎo)痰和血清中的水平比較用兩個獨立樣本比較的t檢驗。同一炎癥指標(biāo)在誘導(dǎo)痰和血清中的水平的相關(guān)性分析用雙變量相關(guān)的Pearson相關(guān)性分析。分別以COPD患者的炎癥因子水平為因變量,以患者的肺功能和生活質(zhì)量指標(biāo)作為自變量,進行采用逐步回歸法的多元線性回歸分析。P0.05表明具有統(tǒng)計學(xué)意義。 研究結(jié)果 1.一般情況 輕-中度COPD患者組、重-極重度COPD患者組和健康對照組的年齡分別為(67.36±8.82)歲、(70.30±7.94)歲、(69.73±8.66)歲,三組比較無顯著性差異。輕-中度COPD患者組共30例,其中男性27例,女性3例；重-極重度COPD患者組共26例,其中男性24例,女性2例；健康對照組28例,其中男性24例,女性4例,三組受試者的性別比較無顯著性差異。 2.三組受試者的誘導(dǎo)痰、血清中TNF-α、MCP-1水平比較 輕-中度COPD患者、重-極重度COPD患者和健康對照組的誘導(dǎo)痰中TNF-a水平分別為(15.78±11.89) pg/ml、(21.91±19.31) pg/ml、(6.89±11.68) pg/ml,三組比較有顯著性差異,F=7.325,P=0.001；輕-中度COPD患者組和健康對照組之間(P=0.017)、重-極重度COPD患者和健康對照組之間(P=0.004)的兩兩比較有顯著性差異。三組受試者的誘導(dǎo)痰MCP-1水平分別為(218.97±180.50) pg/ml、(352.18±289.36) pg/ml、(203.76±243.49) pg/ml,三組比較有顯著性差異,F=3.126,P=0.049；輕-中度COPD患者組和重-極重度COPD患者組之間(P=0.041)、重-極重度COPD患者組和健康對照組之間(P=0.025)的兩兩比較有顯著性差異。三組受試者的血清TNF-a水平分別為(4.00±5.58)pg/ml、(9.77±10.31)pg/ml、(3.27±4.26) pg/ml,三組比較有顯著性差異,F=6.795,P=0.002；輕-中度COPD患者組和重-極重度COPD患者組之間(P=0.044)、重-極重度COPD患者組和健康對照組之間(P=0.016)的兩兩比較有顯著性差異。三組受試者的血清MCP-1水平分別為(210.53±208.59) pg/ml、(373.55±304.17) pg/ml、(90.77±72.63) pg/ml,三組比較有顯著性差異,F=11.801,P0.001；輕-中度COPD患者組與健康對照組之間(P=0.016)、重-極重度COPD患者與健康對照組之間的兩兩比較(P0.001)有顯著性差異。 3.三組受試者的BODE指數(shù)比較 輕-中度COPD患者、重-極重度COPD患者和健康對照組的BMI分別為(22.16±2.86) kg/m2、(22.14±3.31) kg/m2、(23.15±4.10)kg/m2,三組比較無顯著性差異。三組受試者的FEV1%分別為(69.47±17.74)%、(34.73±6.60)%、(105.71±418.65)%,三組比較有顯著性差異,F=140.488,P0.001；三組受試者間的兩兩比較的均有顯著性差異(P0.001)。三組受試者的MMRC評分比較的平均秩分別為38.30、70.65、23.07,x2=38.261,P0.001。三組受試者的6MWD分別為(401.63±68.57)m、(373.88±69.44)m、(401.32±144.95)m,三組比較無顯著性差異。三組受試者的BODE指數(shù)分另0為(1.10±1.03),(3.56±1.94)和(0.29±0.46),三組比較有顯著性差異,F=84.828,P0.001；兩兩比較中,輕-中度COPD患者組和重-極重度COPD患者組之間(P0.001)、重-極重度患者組和健康對照組之間(P0.001)、輕-中度患者組和健康對照組之間(P=0.001)均有顯著性差異。 4.輕-中度COPD患者組和重-極重度COPD患者組的一般情況和SGRQ評分比較 輕-中度COPD患者組和重-極重度COPD患者組的病程分別為(6.46±8.92)年、(16.88±15.22)年,兩組比較有顯著性差異,t=-3.065,P=0.004。兩組患者的急性發(fā)作次數(shù)分別為(0.63±1.13)次、(1.31±1.26)次,兩組比較有顯著性差異,t=-2.114,P=0.039。兩組患者的SGRQ評分總分分別為(25.45±16.55)、(37.97±18.69),兩組比較有顯著性差異,t=-2.658,P=0.010。兩組患者的SGRQ癥狀分分別為(44.73±20.01)、(53.52±18.64),兩組比較無顯著性差異。兩組患者的SGRQ活動分分別為(25.45±22.52)、(40.16±24.46),兩組比較有顯著性差異,t=-2.343,P=0.023。兩組患者的SGRQ影響分分別為(19.03±17.25)、(30.00±20.77),兩組比較有顯著性差異,t=-2.160,P=0.035。 5. COPD患者誘導(dǎo)痰和血清中TNF-α、MCP-1水平的比較及相關(guān)性分析 所有COPD患者的TNF-a在誘導(dǎo)痰和血清中的水平為(18.62±15.92) pg/ml、(6.68±8.55) pg/ml,比較有顯著性差異,t=4.947,P0.001,但二者無顯著相關(guān)關(guān)系。所有COPD患者的MCP-1在誘導(dǎo)痰和血清中的水平分別為(280.82±244.40)pg/ml、(286.22±267.82) pg/ml,比較無顯著性差異；二者亦無顯著相關(guān)關(guān)系。輕-中度COPD患者組的TNF-a在誘導(dǎo)痰和血清中的水平分別為(15.78±11.89) pg/ml、(4.00±5.58) pg/ml,比較有顯著性差異,t=4.915,P0.001,但二者無顯著相關(guān)關(guān)系。輕-中度COPD患者的MCP-1在誘導(dǎo)痰和血清中的水平分別為(218.97±180.50)pg/ml、(210.53±208.59) pg/ml,比較無顯著性差異,二者亦無顯著相關(guān)關(guān)系。重-極重度COPD患者的TNF-α在誘導(dǎo)痰和血清中的水平分別為(21.91±19.31)pg/ml、(9.77±10.31) pg/ml,比較有顯著性差異,t=-2.828,P=0.007,但二者無顯著相關(guān)關(guān)系。重-極重度COPD患者組的MCP-1在誘導(dǎo)痰和血清中的水平分別為(352.18±289.36) pg/ml、(373.55±304.17) pg/ml,比較無顯著性差異,二者亦無顯著相關(guān)關(guān)系。 6. COPD患者導(dǎo)痰和血清中TNF-α、MCP-1水平與肺功能和生活質(zhì)量多元線性回歸分析 在所有COPD患者中,以誘導(dǎo)痰TNF-α水平為因變量的回歸模型R=0.280,調(diào)整R2=0.061,P=0.037；SGRQ影響分納入方程,β=0.280,t=2.144,P=0.037。以誘導(dǎo)痰MCP-1水平為因變量的回歸模型R=0.318,調(diào)整R2=0.084,P=0.017:BODE指數(shù)納入方程,β=0.318,t-=2.461,P=0.017。以血清TNF-α水平為因變量的回歸模型R=0.280,調(diào)整R2=0.225,P0.001；FEV1／FVC納入方程,β=-0.489,t=-4.120,P0.001。以血清MCP-1水平為因變量的回歸模型R=0.406,調(diào)整R2=0.150, P=0.002:MMRC評分納入方程,β=0.406,t=3.267,P=0.002。 在輕-中度COPD患者組中,以誘導(dǎo)痰TNF-α水平為因變量的回歸模型R=0.505,調(diào)整R2=O.229,P=0.004:BMI納入方程,β=0.505,t=3.099,P=0.004。以誘導(dǎo)痰MCP-1水平為因變量的回歸模型R=0.522,調(diào)整R2=0.218,P=0.014:6MWD (β=-0.396,t=-2.412,P=0.023)和SGRQ癥狀分(β=0.258,t=-2.180,P=0.038)納入方程。以血清TNF-α水平和血清MCP-1水平為因變量的回歸模型無意義。 在重-極重度COPD患者組中,以血清TNF-α水平為因變量的回歸模型R=0.611,調(diào)整R2=0.319,P=0.005；FEV1／FVC(β=-0.532,t=-3.215,P=0.004)和SGRQ總分(β=0.344,t=2.079,P=0.049)納入方程。以血清MCP-1水平為因變量的回歸模型R=0.591,調(diào)整R2=0.293,P=0.007；FEV1／FVC(β=-0.377,t=-2.195,P=0.038)和MMRC評分(β=0.535,t=3.121,P=0.005)納入方程。以誘導(dǎo)痰TNF-α水平和誘導(dǎo)痰MCP-1水平為因變量的回歸模型無意義。 結(jié)論 1.穩(wěn)定期COPD患者的氣道和全身的TNF-α和MCP-1水平都有不同程度的升高,并且隨著病情加重有升高趨勢。 2.穩(wěn)定期COPD患者TNF-α在血清中的水平較誘導(dǎo)痰中水平低,而MCP-1在血清和誘導(dǎo)痰中水平相當(dāng)；TNF-α、MCP-1在誘導(dǎo)痰和血清中的水平均無相關(guān)關(guān)系。 3.穩(wěn)定期COPD患者的生活質(zhì)量顯著受損,患者的BODE指數(shù)顯著高于健康人,其中FEV1%顯著低于健康人,MMRC評分高于健康人,而且重-極重度患者的BODE指數(shù)也與輕-中度患者有顯著差異；但在我們的研究中,穩(wěn)定期COPD患者.的BMI和6MWD無顯著變化。COPD重-極重患者較輕-中度患者的SGRQ評分高,在活動和影響部分比較顯著。 4.穩(wěn)定期COPD患者誘導(dǎo)痰和血清中的TNF-α、MCP-1水平與肺功能、生活質(zhì)量有不同程度的相關(guān)性。其中誘導(dǎo)痰中的TNF-α、MCP-1水平在輕-中度患者中與生活質(zhì)量的相關(guān)關(guān)系較顯著,但是相關(guān)程度較低；而血清中的TNF-α、MCP-1水平在重-極重度患者中與肺功能、生活質(zhì)量的相關(guān)關(guān)系較顯著,相關(guān)程度相對較高。誘導(dǎo)痰和血清中的TNF-α和MCP-1水平在一定程度上反映了患者的肺功能、疾病狀態(tài)和生活質(zhì)量,其中二者的誘導(dǎo)痰水平意義較�。欢叩难逅脚c肺功能、生活質(zhì)量的相關(guān)程度較高,尤其在重-極重度患者中的意義較大。
【圖文】：

誤差棒表示+/一倍標(biāo)準(zhǔn)誤圖1三組誘導(dǎo)痰、血清中TNF一a水平條圖igure1IndueedsPutumandserumlevelsofTNF一ainthethreegrou500.00分組

誘導(dǎo)痰血清標(biāo)本類型誤差棒表示+/一倍標(biāo)準(zhǔn)誤圖2三組誘導(dǎo)痰、血清中McP一1水平條圖Figure2IndueedsPutumandserumlevelsofMCp一1inthethreegro
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R563.9

【參考文獻】

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