【摘要】：研究背景間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease,ILD)作為一種肺間質(zhì)的急慢性非特異性炎癥,病因復(fù)雜,發(fā)病機(jī)制尚不明,早期表現(xiàn)為肺泡炎,隨著持續(xù)的炎癥損傷和修復(fù),晚期逐漸進(jìn)展為彌漫性肺間質(zhì)纖維化,最后結(jié)局為呼吸衰竭,預(yù)后差、死亡率高。而導(dǎo)致繼發(fā)性ILD發(fā)生發(fā)展的主要病因之一為結(jié)締組織病(connective tissue disease,CTD)。CTD屬于自身免疫性疾病,屬于多系統(tǒng)性疾病,最容易累及肺部[1],表現(xiàn)為ILD。但CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確,可能是免疫紊亂刺激了巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,從而導(dǎo)致其釋放多種細(xì)胞因子、蛋白酶和氧自由基等,這些物質(zhì)能夠?qū)е聯(lián)p傷肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的基底膜、同時可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增生等,破壞了肺泡結(jié)構(gòu)、肺泡-毛細(xì)血管膜等,使得纖維化逐漸進(jìn)展,從而導(dǎo)致低氧血癥和呼吸衰竭。半乳糖凝集素-9(Galectin-9,Gal-9)是一種嗜酸性粒細(xì)胞趨化物。Gal-9能夠結(jié)合T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(Tim-3)[2-4]和T細(xì)胞的CD44[5]途徑,介導(dǎo)免疫效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)[6],Gal-9在CTD患者中可能有抑制肺間質(zhì)纖維化的作用。同時有研究[6]利用免疫組化和肺組織活檢發(fā)現(xiàn)在ILD患者中,Gal-9有表達(dá),且發(fā)現(xiàn)Gal-9能夠在肺泡II型細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)生較強(qiáng)的免疫應(yīng)答。通過對CTD-ILD病人肺泡灌洗液中Gal-9的檢測,發(fā)現(xiàn)Gal-9的水平高于特發(fā)性ILD和特發(fā)性非特異性ILD,也得出了Gal-9可能是CTD-ILD的治療效果比其它兩者好的原因。同時,該研究認(rèn)為Gal-9主要來源于淋巴細(xì)胞。在CTD-ILD中可能通過Gal-9與Tim-3結(jié)合,引起Thl/Th17細(xì)胞凋亡或抑制其分化,抑制多種炎癥細(xì)胞因子釋放,介導(dǎo)免疫效應(yīng),抑制了成纖維細(xì)胞的增生,從而抑制了肺纖維化[2、17]。涎液化糖鏈抗原(Krebs von den Lungen-6,KL-6)是肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌的一種大分子唾液酸糖蛋白,在正常的肺泡上皮細(xì)胞表面表達(dá)量較少。ILD患者血清KL-6的濃度高于其他呼吸病患者或正常人[7-8]。當(dāng)KL-6水平大于500U/ml時,提示CTD可能合并了ILD[9]。就CTD而言,如果KL-6水平大于500U/ml,要高度懷疑合并ILD的可能,對于沒有合并ILD的CTD患者血清KL-6水平一般低于500U/ml[10]。血清KL-6水平越高,提示ILD的滲出性越強(qiáng),活動性越高,所以血清KL-6水平與迅速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病(Rapid progress interstitial lungdisease,RP-ILD)相關(guān)[7]。研究目的通過檢測CTD-ILD患者血清中Gal-9,KL-6的水平,比較其與無ILD的CTD組及正常對照組(normal control,NC)間的差異,分析其與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、肺功能、HRCT及肺動脈高壓的相關(guān)性,以及Gal-9與外周血Th17細(xì)胞表達(dá)率的相關(guān)性,初步探討Gal-9在CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制中的可能作用,并進(jìn)一步驗(yàn)證KL-6對于早期診斷ILD及評估病情進(jìn)展的重要作用。研究方法病例對照研究,收集在廣州市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院被確診為CTD-ILD的患者63例,同時選擇年齡、性別、病種匹配的CTD不合并ILD的患者60例(CTD-NILD組)及性別、年齡匹配的健康體檢者30例(NC組),詳細(xì)記錄CTD-ILD患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血沉、CRP、類風(fēng)濕因子、CCP、補(bǔ)體C3、C4、ANA)、肺功能(通氣功能、彌散功能)、肺部HRCT(滲出為主、纖維化為主)、肺動脈高壓(心臟彩超檢查)等資料;同時用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清Gal-9、KL-6的水平,用流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血Th17細(xì)胞的表達(dá)。分別比較CTD-ILD組和CTD-NILD組以及NC組之間血清Gal-9,KL-6濃度。再將CTD-ILD組的Gal-9,KL-6分別與患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血沉、CRP、類風(fēng)濕因子、CCP、補(bǔ)體C3、C4、ANA)、肺功能(通氣功能、彌散功能)、肺部HRCT(滲出為主、纖維化為主)、肺動脈高壓(心臟彩超檢查)做相關(guān)分析,以及比較Gal-9濃度與外周血Th17細(xì)胞表達(dá)率的相關(guān)性。運(yùn)用SPSS19.0軟件進(jìn)行差異性對比及各項(xiàng)指標(biāo)相關(guān)性統(tǒng)計(jì)分析。研究結(jié)果1、一般情況CTD-ILD患者63例,CTD-NILD患者60例,NC組30例,三組患者之間性別、年齡上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均0.05),CTD-ILD組與CTD-NILD組之間病程及病種無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均0.05)。2、三組之間血清Gal-9,KL-6水平比較(1)CTD-ILD組與NC組比較:CTD-ILD組Gal-9水平的中位數(shù)為102.4(79.2-125.3)ng/L,高于NC組的中位數(shù)76.9(68.3-89.3)ng/L水平(Z=-5.313,P0.05);CTD-ILD組KL-6均數(shù)水平(618.76±436.61)U/ml,顯著高于NC組(278.97±243.33)U/ml(P0.05)。(2)CTD-NILD組與NC組比較:CTD-NILD組Gal-9水平的中位數(shù)為133.1(102.8-158.2)ng/L,顯著高于NC組水平(Z=-2.563,P0.05);CTD-NILD組KL-6水平為(314.54±123.56)U/ml,與NC組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。(3)CTD-ILD組與CTD-NILD組比較:CTD-ILD組Gal-9的中位數(shù)水平低于CTD-NILD組(Z=-3.914,P0.05);CTD-ILD組KL-6均數(shù)水平顯著高于CTD-NILD組(P0.05);3、CTD-ILD患者Gal-9,KL-6水平與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性:(1)血清Gal-9水平與血沉、CRP、類風(fēng)濕因子、CCP、補(bǔ)體C3、C4、ANA均無明顯相關(guān)性(P均0.05);(2)血清KL-6水平與血沉、CRP、類風(fēng)濕因子、CCP、補(bǔ)體C3、C4、ANA均無明顯相關(guān)性(P均0.05)。4、CTD-ILD患者Gal-9,KL-6水平與肺功能的相關(guān)性:(1)血清Gal-9,KL-6水平與FVC、FEV1、FEV1/FVC、DLCO的相關(guān)性1)血清Gal-9與DLCO呈正相關(guān)(r=0.650,P=0.022),與FVC、FEV1、FEV1/FVC無明顯相關(guān)性(r=0.168,P=0.651;r=0.039,P=0.221;r=-0.348,P=0.138)。2)血清KL-6與FEV1呈負(fù)相關(guān)(r=-0.301,P=0.019),與FVC、FEV1/FVC、DLCO無明顯相關(guān)性(r=-0.191,P=0.155;r=0.328,P=0.092;r=-0.061,P=0.342)。(2)血清Gal-9,KL-6水平與肺通氣功能及彌散功能的相關(guān)性分組:根據(jù)肺通氣功能分組:正常/輕度通氣功能障礙組,中/重度通氣功能障礙組。根據(jù)肺彌散功能分組:正常/輕度彌散功能障礙組,中/重度彌散功能障礙組。1)肺通氣功能:正常/輕度通氣功能障礙組與中/重度通氣功能障礙組比較,血清Gal-9水平濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=-0.414,P0.05);正常/輕度通氣功能障礙組與中/重度通氣功能障礙組比較,血清KL-6的水平濃度也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2)肺彌散功能:正常/輕度彌散功能障礙組的血清Gal-9水平高于中度/重度彌散功能障礙組(Z=-2.354,P0.05);正常/輕度彌散功能障礙組與中/重度彌散功能障礙組比較,血清KL-6的水平濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。5、CTD-ILD患者血清Gal-9,KL-6水平與高分辨CT(HRCT)影像學(xué)表現(xiàn)的相關(guān)性:根據(jù)HRCT的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行分組,分為:滲出性為主ILD組:磨玻璃樣改變,斑點(diǎn)斑片狀影;纖維化病變?yōu)橹鱅LD組:纖維條索狀,網(wǎng)格狀,蜂窩狀。滲出性為主ILD組的血清Gal-9水平高于纖維化病變?yōu)橹鱅LD組(Z=-1.868,P0.05);滲出性為主ILD組的血清KL-6水平也顯著高于纖維化病變?yōu)橹鱅LD組(P0.05)。6、CTD-ILD患者Gal-9,KL-6水平與肺動脈高壓的相關(guān)性:根據(jù)心臟彩超將ILD患者分組:有肺動脈高壓組(胸多普勒超聲心動圖示肺動脈收縮壓35mm Hg)和無肺動脈高壓組(胸多普勒超聲心動圖示肺動脈收縮壓≤35mm Hg)。兩組之間血清Gal-9的水平濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=-0.093,P0.05);兩組之間血清KL-6的水平濃度也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。7、CTD-ILD患者血清Gal-9水平與KL-6水平的相關(guān)分析血清Gal-9水平與KL-6水平無相關(guān)性(r=0.110,P=0.391)8、CTD-ILD患者Gal-9濃度與Th17細(xì)胞表達(dá)率的相關(guān)分析血清Gal-9濃度水平與Th17細(xì)胞表達(dá)率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.25,P0.05)。研究結(jié)論1、CTD-NILD組血清Gal-9水平高于CTD-ILD組患者,血清Gal-9水平與DLCO呈正相關(guān),正常/輕度彌散功能障礙組的血清Gal-9水平也高于中度/重度彌散功能障礙組,提示Gal-9可能具有抑制肺間質(zhì)病變的作用。2、血清Gal-9水平與Th17細(xì)胞表達(dá)率呈負(fù)相關(guān),Gal-9是否可以通過誘導(dǎo)Th17細(xì)胞凋亡或抑制其分化,抑制多種炎癥細(xì)胞因子釋放而發(fā)揮抑制肺間質(zhì)炎癥和纖維化的作用,有待進(jìn)一步的研究探討。3、CTD-ILD組血清KL-6水平高于CTD-NILD組和NC組,HRCT的影像學(xué)表現(xiàn)為滲出性為主的ILD組血清KL-6水平顯著高于纖維化病變?yōu)橹鱅LD組,血清KL-6與FEV1呈負(fù)相關(guān),進(jìn)一步證實(shí)KL-6可以作為CTD-ILD早期診斷、評估病變活動程度的血清學(xué)標(biāo)志物。
【學(xué)位授予單位】：廣州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R593.2;R563

【參考文獻(xiàn)】

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1 姚莉;尤青海;;KL-6與呼吸系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展[J];臨床肺科雜志;2015年09期

2 徐作軍;;特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的診治進(jìn)展[J];中國實(shí)用內(nèi)科雜志;2007年01期

3 牟曉燕;林殿杰;辛洪濤;;肺間質(zhì)纖維化的分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制及治療新進(jìn)展[J];國際呼吸雜志;2006年12期

4 余兵,何權(quán)瀛,陳青,程忠;關(guān)于臨床肺功能分級診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討——附77例病例臨床資料及肺功能結(jié)果分析[J];中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志;2005年06期

5 李海云,鄭毅;結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺疾病的研究進(jìn)展[J];中華風(fēng)濕病學(xué)雜志;2005年07期

6 吳華偉,許建榮,程杰軍,沈加林,宋子江,楊詠琰,華小蘭;風(fēng)濕性肺病的HRCT表現(xiàn)[J];中國醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志;2003年06期

7 劉濤,宋良文;肺纖維化發(fā)生的分子機(jī)制和早期防治研究進(jìn)展[J];軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊;2003年04期

8 俞詠梅;徐亮;武江;李志;李慶祝;;高分辨率CT及積分在結(jié)締組織病并發(fā)間質(zhì)性肺炎及預(yù)后中的價(jià)值[J];中華風(fēng)濕病學(xué)雜志;2009年12期

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本文編號：2543141