【摘要】：背景 機械通氣是呼吸衰竭患者生命支持的重要手段,但機械通氣時間的延長,易出現(xiàn)困難撤機。膈肌是最主要的呼吸肌,在呼吸過程中所起的作用約占全部呼吸肌的60%-80%。膈肌的功能損傷會直接導致呼吸衰竭。臨床研究認為機械通氣控制模式(Control Mechanical Ventilation,CMV)可導致膈肌放電消失,膈肌纖維廢用性萎縮,即呼吸機誘導的膈肌功能下降(Ventilation induced diaphragm disfunction,VIDD)。研究者通過動物實驗從不同角度描述VIDD的發(fā)生：發(fā)現(xiàn)大鼠在CMV6小時后便開始出現(xiàn)橫膈膜蛋白質(zhì)氧化和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的持續(xù)增多,其氧化修飾發(fā)展迅速,在持續(xù)控制性機械通氣18小時后,膈肌Ⅰ型和Ⅱ型纖維的數(shù)量減少,且Ⅱ型纖維出現(xiàn)較大程度的萎縮,大鼠膈肌肌肉萎縮也較外周骨骼肌萎縮更甚；對不同種類動物取完整膈肌測量跨膈壓(Pdi)的活體研究表明,行CMV通氣后(實驗兔1天、實驗豬3天),膈神經(jīng)在最大和次最大刺激頻率下,Pdi均進行性下降等。 膈神經(jīng)沖動發(fā)放次數(shù)或膈神經(jīng)沖動發(fā)放頻率的減少參與造成隔肌功能障礙。Ayas等的研究中提供了有利的證據(jù),他們關(guān)于CMV時刺激膈神經(jīng)防止膈肌萎縮的報道間接提示,機械通氣時確實存在膈肌神經(jīng)刺激的減少。肌肉的正常收縮活動依賴于完整的神經(jīng)沖動,一旦神經(jīng)刺激減少或消失,膈肌將發(fā)生萎縮和收縮功能下降,進而發(fā)展為VIDD。但是,研究中對幾種常用模式支持下膈肌肌電活動的變化未做闡述,對其與不同模式對膈肌功能和結(jié)構(gòu)的影響的相關(guān)性未進行進一步的研究。 目前認為,由于橫膈活動的減弱,導致線粒體損傷,引起氧化應激和蛋白質(zhì)水解系統(tǒng)的激活等是導致VIDD的主要途徑。VIDD廢用性肌萎縮時蛋白質(zhì)流失直接與3種蛋白質(zhì)水解系統(tǒng)有關(guān),即溶酶體蛋白酶、鈣活化蛋白酶(如鈣蛋白酶)和蛋白酶體系統(tǒng)。最近研究提示,Caspase-3有助于蛋白質(zhì)降解和肌萎縮。細胞對Caspase-3活性的控制是復雜的,涉及到許多相互聯(lián)系的信號通路。鈣蛋白酶抑制蛋白(Calpastatin)是Caspase-3和鈣蛋白酶的共同底物。增強Caspase-3或鈣蛋白酶活性會降低細胞內(nèi)Calpastatin水平,促進鈣蛋白酶活化。另外,增強鈣蛋白酶活性能導致Caspase-3活化。因此,Caspase-3和鈣蛋白酶之間的交互作用在廢用性肌內(nèi)調(diào)節(jié)肌絲釋放中起著一定作用,在促進CMV膈肌損傷中扮演了極為重要的角色。近期的臨床和動物研究中對危重病患者給于抗氧化劑和糖皮質(zhì)激素進行干預,期望減少VIDD的發(fā)生及延緩VIDD進程,研究結(jié)果提示可以延緩VIDD的進一步發(fā)展,但是研究報告中同時提出這些干預措施的影響因素很多。McClungJM等的研究表明PSV模式可以減少VIDD的發(fā)生進程,嘗試間斷予PSV模式通氣來減少VIDD的發(fā)生。但是研究中其支持水平與對照組(CMV)模式不同,無法判斷是呼吸機模式還是支持水平對VIDD的影響?對于幾種常用的呼吸機模式,在相同支持水平下對膈肌的影響,相關(guān)的研究目前國內(nèi)外尚無報道。 目的： 研究三種常用通氣模式CMV、A/C和PSV模式,在同樣壓力支持水平下,呼吸機對實驗兔的膈肌肌電活動變化的影響,并觀察其對膈肌細胞凋亡和超微結(jié)構(gòu)的影響。 方法： 將16只實驗兔(普通級,2.0kg～2.1kg)隨機數(shù)字表法歸入空白對照組、CMV組、A/C組和PSV組,分別行8%水合氯醛4ml/kg腹腔注射麻醉后,進行氣管切開插管、連接流量呼吸換能器,并持續(xù)觀察膈肌肌電圖(diaphragm electromyo-gram,EMGdi)變化。右頸總動脈穿刺置管血壓監(jiān)測；行微泵靜脈咪唑安定1mg/kg/h靜脈注射鎮(zhèn)靜。CMV組(Rr45bpm,FiO2lL/min, I:El:3,VT8-10ml/kg)、A/C組(PCVmode,Trigger0.1L/min,Rr45bpm, Pi10cmH2O, Ti0.5sec,FiO225%,維持VT8-10ml/kg呼吸機)、PSV組(Spont mode,Trigger0.1L/min, PSV10cmH2O, Esense25%, FiO225%,維持VT8-10m1/kg)分別行三種模式進行機械通氣24小時,F102維持正常血氣Pa02水平。根據(jù)血氣調(diào)整Fi02、VT和RR。各組實驗過程中持續(xù)監(jiān)測膈肌電活動和呼吸運動,監(jiān)測動脈血壓,維持生命體征穩(wěn)定。空白對照組：不進行機械通氣,行氣管切開,并監(jiān)測膈肌肌電活動及呼吸運動30min后,予空氣栓塞法處死動物。取膈肌進行免疫組化及western blot分析各組實驗兔膈肌肌細胞的Caspase-3活性表達、并電鏡下觀察膈肌組織超微結(jié)構(gòu)的改變。 結(jié)果： 1. EMGDi頻譜分析結(jié)果：三組低頻成分(L)增加,高頻成分(H)降低,CMV組、A/C組和PSV組H/L分別下降82.3%,81.8%,80.6%,(p0.01);中心頻率(Fc)與對照組相比分別下降43%,37.1%和34.9%。(P0.01)。組間比較,Fc值CMV組下降最明顯,其次為A/C組(與CMV組比較P0.05)和PSV組(與CMV和A/C比較p0.05) 2.Caspase-3蛋白表達：免疫組化顯示與對照組相比,CMV、A/C和PSV模式的17-kD active Caspase-3蛋白表達增強。CMV組、A/C組中17-kD active Caspase3表達呈強陽性(積分分別為6.40±0.57,5.98±0.41)；PSV模式呈中等陽性(4.47±0.67分),與CMV組和A/C比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。Western-blot結(jié)果顯示三種模式與對照組比較,CMV.A/C和PSV模式灰度值依次為2.473±0.431(p0.01)；2.202±0.213(p0.01)；1.829±1.001(p0.05),三組組間兩兩比較無顯著性差異。 3.膈肌超微結(jié)構(gòu)的觀察：電鏡下可見,三種模式中,CMV組部分肌原纖維溶解斷裂,排列疏松且不規(guī)則,肌絲出現(xiàn)裂隙,部分z線出現(xiàn)模糊、結(jié)構(gòu)紊亂、排列不整齊,肌原纖維間線粒體腫脹、基質(zhì)空亮、嵴變形、溶解,有的線粒體呈絮狀、髓樣或空泡樣變；A/C組部分肌原纖維排列疏松,部分z線模糊、結(jié)構(gòu)紊亂；肌原纖維間空泡形成,線粒體腫脹、嵴變形、溶解；PSV組肌纖維間大量空泡及脂質(zhì)空泡形成；但線粒體無腫脹、嵴致密、豐富。 結(jié)論： ①增加機械通氣的支持水平可導致膈肌肌電活動下降,但是PSV模式可以減少膈肌電活動的下降幅度。②PSV模式與CMV模式和A/C模式比較,可以減少膈肌細胞Caspase-3蛋白的高表達。③CMV對膈肌肌纖維的結(jié)構(gòu)損傷最明顯,PSV模式可以減輕膈肌組織的損傷。因此提示PSV模式可以作為臨床預防VIDD的方法之一。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R563.8

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本文編號：2320614