【摘要】： 背景和目的： 血管新生(angiogenesis)是指在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中或創(chuàng)傷修復(fù)、缺血缺氧和炎癥等情況下,原有微血管內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell, EC)經(jīng)過(guò)生芽、遷移、增殖與基質(zhì)重塑等形成新毛細(xì)血管的過(guò)程。在組織再生、發(fā)育和創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中,血管形成是一個(gè)基本的生理過(guò)程,如各種創(chuàng)傷、潰瘍、心肌梗塞、慢性感染等愈合過(guò)程都需要血管形成的參與,但是在許多病理狀態(tài)下也存在血管生成失調(diào),例如糖尿病視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈硬化和實(shí)體腫瘤等嚴(yán)重危害人類健康的疾病中。因此,高敏感性、無(wú)創(chuàng)性、靶向性、早期定量評(píng)價(jià)血管新生對(duì)于心血管疾病(主要是缺血性心臟病和外周動(dòng)脈閉塞性疾病)和腫瘤性疾病都具有重要的意義。對(duì)于心血管疾病來(lái)說(shuō),通過(guò)顯示新生血管數(shù)量和空間分布來(lái)評(píng)估微血管對(duì)生長(zhǎng)因子的早期反應(yīng),對(duì)指導(dǎo)向缺血局部組織輸送促血管合成蛋白或基因是十分有用的。對(duì)于腫瘤性疾病來(lái)說(shuō),及早顯影新生血管則能早期發(fā)現(xiàn)腫瘤及微小轉(zhuǎn)移灶,有利于病人的早期治療；而動(dòng)態(tài)性的監(jiān)測(cè)新生血管則可以評(píng)估抗腫瘤治療的效果。 超聲分子成像是近年來(lái)興起的一門無(wú)創(chuàng)性分子影像技術(shù),它是通過(guò)對(duì)普通超聲微泡表面進(jìn)行特殊處理,將靶向于病變組織特定分子的特異配體連接于普通超聲微泡外殼構(gòu)建成靶向超聲微泡,后者經(jīng)靜脈注入后靶向性黏附、聚集并較長(zhǎng)時(shí)間滯留于靶組織中,再通過(guò)對(duì)比超聲(contrast-enhanced ultrasound, CEU)檢查而產(chǎn)生分子水平的特異的“主動(dòng)性靶向超聲分子顯像”(active targeted ultrasound molecular imaging)的一門新興的超聲成像技術(shù)。近幾年來(lái),運(yùn)用靶向超聲分子成像技術(shù)評(píng)價(jià)血管新生應(yīng)已日益成為國(guó)內(nèi)外超聲領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),并已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了從分子水平對(duì)腫瘤性和缺血性血管新生的初步評(píng)價(jià)。Ellegala等構(gòu)建攜Echistatin的靶向微泡可以有效評(píng)價(jià)大鼠惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型的新生血管。Leong-Poi等通構(gòu)建了攜帶抗αv-整合素單抗的靶向超聲微泡,體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該靶向微泡與基質(zhì)膠新生血管的結(jié)合率明顯高于正常血管內(nèi)皮細(xì)胞。 基質(zhì)膠是一種來(lái)源于EHS小鼠腫瘤細(xì)胞提取的基底膜的復(fù)合物。它在4℃的時(shí)候?yàn)橐簯B(tài),但在室溫條件下,可自動(dòng)聚集產(chǎn)生類似于哺乳動(dòng)物細(xì)胞基底膜的生物活性基質(zhì)材料,它具有良好的可操作性和可重復(fù)性,是公認(rèn)的血管新生模型,已被廣泛應(yīng)用于血管新生的實(shí)驗(yàn)研究。將基質(zhì)膠注入皮下后,內(nèi)皮細(xì)胞向基質(zhì)膠中遷移形成新生血管,血管形成過(guò)程大約在10天左右完成,當(dāng)加入適當(dāng)濃度的促血管生成因子后,可以加快血管的生成。 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor-2, FGF-2)是體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的最為有效的血管形成因子之一。它對(duì)新生血管形成過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié)如毛細(xì)血管基底膜降解、內(nèi)皮細(xì)胞遷移增生、膠原合成、小血管腔形成均有明顯促進(jìn)作用,并且可以下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性。已證實(shí)FGF-2在體內(nèi)、外均有明顯的促新生血管形成作用。FGF-2可促進(jìn)具有基底膜作用的蛋白激酶釋放,從而促進(jìn)毛細(xì)血管基底膜降解,促進(jìn)小血管的形成。FGF-2能促進(jìn)αv-整合素的表達(dá),而αv-整合素是良好的血管新生成像靶點(diǎn)。理論上,不同濃度的FGF-2將誘導(dǎo)不同程度的αv-整合素表達(dá)。因此,本研究將不同濃度的FGF-2分別加入到基質(zhì)膠中構(gòu)建不同程度的血管新生模型。 Leong-Poi等使用αv-整合素靶向超聲微泡對(duì)基質(zhì)膠模型進(jìn)行對(duì)比超聲研究,靶向超聲微泡的聲強(qiáng)度高于普通微泡(P0.05),但未設(shè)立封閉組探討靶向超聲微泡評(píng)價(jià)血管新生的特異性。Stieger等用非靶向微泡評(píng)價(jià)基質(zhì)膠模型的血管新生,免疫組化的微血管密度和超聲的增強(qiáng)區(qū)域正相關(guān)(r=0.65,P0.05)。雖然,超聲分子成像評(píng)價(jià)血管新生已經(jīng)取得了初步成功,但目前仍沒(méi)有對(duì)靶向超聲分子成像評(píng)價(jià)血管新生的特異性和定量化進(jìn)行研究的報(bào)道。因此,我們通過(guò)分別向基質(zhì)膠中加入不同量的FGF-2,建立基質(zhì)膠血管新生模型,并通過(guò)單抗封閉新生血管αv-整合素分子靶點(diǎn)的方法建立陰性對(duì)照模型,旨在探討攜帶αv-整合素分子探針的超聲分子成像評(píng)價(jià)不同濃度堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF-2)介導(dǎo)的血管新生,并對(duì)血管新生的定量化評(píng)價(jià)進(jìn)行初步的研究。 材料和方法 1、超聲微泡的制備：各種脂質(zhì)材料按一定比例75℃水浴溶解于適量蒸餾水中,同時(shí)通全氟丙烷(C3F8)氣體,超聲振蕩至形成乳白色液體制備生物素(Biotin)化脂質(zhì)微泡。生物素化脂質(zhì)微泡經(jīng)靜置棄下清液并加入等量蒸餾水去除未結(jié)合脂質(zhì)純化4次后,按一定比例加入抗生蛋白鏈菌素／親和素(streptavidin)。繼續(xù)靜置棄下清液并加入等量蒸餾水去除未結(jié)合抗生蛋白鏈菌素純化微泡2次后得到外殼結(jié)合有抗生蛋白鏈菌素的脂質(zhì)微泡,再按一定比例加入生物素化鼠抗人αv-整合素單抗(Biotin conjugated mouse Anti-humun avMonoclone Antibody)得到攜帶抗αv-整合素單抗靶向微泡(MBα),最后靜置棄下清液并加入等量蒸餾水去除未結(jié)合抗體,純化攜帶抗αv-整合素單抗靶向微泡(MBα)2次。用上述方法構(gòu)建攜同型抗體微泡作為對(duì)照微泡(MBc)。MBα和MBc均于冰箱中4℃保存?zhèn)溆�。采用�?kù)爾特計(jì)數(shù)儀測(cè)量MBα及MBc的平均粒徑及濃度。 2、MBα的體外鑒定：采用綠色熒光標(biāo)記的二抗與抗αv-整合素單抗結(jié)合,熒光顯微鏡下觀察抗αv-整合素單抗與微泡的連接情況。采用平行板流動(dòng)腔技術(shù)在體外模擬的生理血流條件下評(píng)價(jià)MBα與αv-整合素Fc段(Recombinant humanαv-integrin/Fc Chimera,αvSFc)的靶向黏附效能。 3、基質(zhì)膠模型的制備：在昆明小鼠皮下注射基質(zhì)膠以促進(jìn)血管新生,分別向基質(zhì)膠中添加不同量的FGF-2 (sigma公司),配成濃度為1μg/mL和0.5μg/mL的兩種基質(zhì)膠,并加入肝素(64U/mL)。將20只小鼠隨機(jī)分為2組,分別注射兩種濃度的基質(zhì)膠。20只昆明小鼠經(jīng)常規(guī)麻醉后,在左側(cè)腹部皮下注射0.6ml基質(zhì)膠,在基質(zhì)膠注射部位形成橢圓形隆起。 4、CEU檢查：在注射基質(zhì)膠10天后,將小鼠麻醉后進(jìn)行對(duì)比超聲檢查。將自制水囊放在小鼠的左側(cè)腹部,用自制支架固定超聲探頭(17L5)于水囊上。調(diào)整探頭位置獲得良好圖像后保持探頭位置在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中不變,儀器的各項(xiàng)參數(shù)在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中保持不變。CEU采用經(jīng)尾靜脈微泡彈丸式注射法進(jìn)行,超聲造影采用經(jīng)尾靜脈隨機(jī)(間隔30min)先后注射MBα和MBC(約為5×106個(gè))。經(jīng)過(guò)6min循環(huán)時(shí)間待血池中循環(huán)微泡消失后對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行注射基質(zhì)膠的部位進(jìn)行CEU檢查,獲取顯影圖像。CEU檢查采用二次諧波成像(second harmonic imaging)技術(shù)進(jìn)行,探頭發(fā)射和接收頻率分別為7 MHz和14MHz,機(jī)械指數(shù)(Mechanical Index, MI)為0.18,超聲發(fā)射間隔(Pulsing Interval, PI)時(shí)間設(shè)定為10s,獲取第一幀CEU圖像后給予高M(jìn)I(1.9)連續(xù)超聲發(fā)射2-3s以破壞微泡,繼續(xù)存儲(chǔ)本底圖像4-5幀,全部聲學(xué)造影圖像存于CD盤,以備脫機(jī)分析。采用MCE軟件分析CEU圖像,測(cè)量實(shí)驗(yàn)小鼠注射基質(zhì)膠的部位顯影的聲強(qiáng)度(video intensity, VI)數(shù)值并制作彩色編碼圖。采用紅色、橙色和白色分別代表基質(zhì)膠顯影程度由強(qiáng)到弱。 5、病理學(xué)檢查和免疫組化檢查：完成CEU圖像采集后,取出實(shí)驗(yàn)小鼠基質(zhì)膠,10%甲醛固定,行病理學(xué)和免疫熒光檢查。 6、平均熒光強(qiáng)度(median fluorescence:intensity, MFI)測(cè)定和血管計(jì)數(shù)(micro vessel count, MVC):在熒光照片選取相同面積的50個(gè)區(qū)域,使用Imagepro plus6.0軟件分析平均熒光強(qiáng)度。 ①得到灰度圖片； ②黑白反相； ③光密度校正； ④在count/size中選擇強(qiáng)度閡值10-200,過(guò)濾掉明亮的雜質(zhì)熒光點(diǎn)； ⑤選擇面積area與積分光密度(IOD)過(guò)濾值30像素； ⑥IOD/area得到該區(qū)域像素的平均灰度,即代表平均熒光強(qiáng)度,然后計(jì)算這50個(gè)區(qū)域的平均值。 單位面積血管計(jì)數(shù)：在上述50個(gè)區(qū)域,以有管腔結(jié)構(gòu)為準(zhǔn),進(jìn)行血管計(jì)數(shù),計(jì)算單位面積血管計(jì)數(shù)。 結(jié)果 1、微泡制備情況：采用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)儀測(cè)得MBc粒徑為2.12±1.13μm,濃度約為2.80～4.56×108個(gè)／ml；MBα粒徑2.08±0.65μm,濃度約為3.07～4.75×108個(gè)／ml。 2、MBα體外鑒定結(jié)果：采用綠色熒光標(biāo)記的二抗與抗αv-整合素單抗結(jié)合,熒光顯微鏡下觀察顯示MBa外殼顯明顯綠色熒光,表明抗αv-整合素單抗與微泡外殼連接效果良好。平行板流動(dòng)腔體外評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,在模擬微血管生理血流條件的剪切應(yīng)力(1.0dyn／cm2)下MBα可與包被于平行板流動(dòng)腔的αvSFc有效結(jié)合,顯示了很好的主動(dòng)性靶向黏附效能。 3、超聲造影檢查：MBα注射后基質(zhì)膠外周帶及周圍組織均可見(jiàn)明顯的超聲顯影,而基質(zhì)膠中心部位未見(jiàn)超聲顯影,6min后周圍組織未見(jiàn)顯影,而基質(zhì)膠外周帶仍可見(jiàn)明顯的超聲顯影,MBc注射后顯影情況與MBa基本相同,但6min后基質(zhì)膠未見(jiàn)明顯的超聲顯影。預(yù)先用αv-整合素抗體封閉后,MBα及MBc注射后基質(zhì)膠也可呈明顯的超聲顯影,但6min后MBα和MBc均未見(jiàn)明顯的超聲顯影。 4、圖像分析結(jié)果：在高濃度組中,封閉前基質(zhì)膠模型中MBa組呈明顯的超聲顯影,而MBc組僅見(jiàn)輕度的超聲顯影,兩者之間有明顯差異(P0.05)。預(yù)先單抗封閉αv-整合素后,MBa和封閉前的MBα之間有明顯差異(P0.05)；而MBc的Ⅵ值較封閉前無(wú)明顯變化,兩者之間無(wú)明顯差異(P0.05)。低劑量組同樣出現(xiàn)上述結(jié)果。 5、基質(zhì)膠病理及免疫熒光結(jié)果：HE染色切片顯示,小鼠基質(zhì)膠外周帶可見(jiàn)豐富的新生血管,血管中可見(jiàn)紅細(xì)胞的存在；高濃度FGF-2組基質(zhì)膠中新生血管多于低濃度FGF-2組；高濃度組血管密度高,而且更靠近中央?yún)^(qū)。免疫熒光顯示基質(zhì)膠新生血管內(nèi)皮細(xì)胞有大量的αv-整合素,高濃度FGF-2組基質(zhì)膠內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的αv-整合素多于低濃度FGF-2組,封閉后內(nèi)皮細(xì)胞中幾乎不表達(dá)αv-整合素。 6.在超聲造影中,高濃度組封閉前MBα造影Ⅵ值是低濃度組封閉前的1.4倍；高濃度組封閉后MBα造影Ⅵ值是低濃度組封閉前的1.37倍。在免疫熒光強(qiáng)度測(cè)定中,高濃度組封閉前單位面積免疫熒光強(qiáng)度是低濃度組封閉前的1.32倍；高濃度組封閉后是低濃度封閉后的1.33倍。在單位面積血管計(jì)數(shù)中,高濃度組封閉前是封閉后的1.2倍；高濃度組封閉前MBα造影Ⅵ值是低濃度組封閉前的1.16倍。 結(jié)論： 1、采用“抗生物素蛋白／生物素復(fù)合體”可實(shí)現(xiàn)抗αv整合素單抗與脂質(zhì)微泡外殼的有效連接而成功構(gòu)建攜帶抗αv-整合素單抗靶向微泡； 2、應(yīng)用攜帶αv-整合素分子探針的超聲分子成像可有效特異地評(píng)價(jià)基質(zhì)膠血管新生,實(shí)現(xiàn)對(duì)新生血管的早期評(píng)價(jià)和診斷； 3、αv-整合素可以作為新生血管分子成像的靶點(diǎn),使用基質(zhì)膠模型評(píng)價(jià)血管新生的研究具有良好的特異性,可用于定量化研究。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R445.1
【圖文】：

采川綠色熒光標(biāo)一記的_二抗與抗以v整合索單抗結(jié)合，熒光{l己微鏡下觀察{l適示MB‘，，.1}則{!及綠色熒光，表明‘1二物索化抗。v一整合索單抗.習(xí)一通過(guò)抗/}:.物素蛋自(抗‘卜蛋自鏈菌索)’、‘豐幾物素化脂質(zhì)微泡有效連接(圖l，圖2)。咚11:1別A及圖B分別{，退習(xí)功!}入綠色熒光標(biāo)記MB、在熒光顯微鏡卜照少{二和}司視野顯-.-抗微鏡‘常光卜一照少200一)。

量組對(duì)比超聲圖像基質(zhì)膠的vl值，與MBC相比較，*P<0.05;與封比較，洲尸<0.05。度FGF一2刺激組:對(duì)比超聲檢查聲強(qiáng)度(VideoIntensit丫Vl)(x士強(qiáng)度單位:VideoIntensityunit，u)因素封閉前封閉后SllmBa14.60士2.723.50士1.0710.56士5.86189.BC4.34士1.023.67士1.214.37士1.270.0um11.21士8.304.00士0.9810.26士7.86187.9F387.630.6216908*

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5 張金巧;血管新生和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子在急性髓系白血病中的意義及三氧化二砷的抗血管新生作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2003年

6 劉虹;G-CSF動(dòng)員骨髓干細(xì)胞治療大鼠急性心肌梗死的療效觀察[D];復(fù)旦大學(xué);2004年

7 孟舒;血管生成素相關(guān)蛋白2基因促進(jìn)缺血心肌血管新生的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2005年

8 崔正軍;腺病毒載體介導(dǎo)的反義VEGF_（165）基因治療人皮膚惡性黑色素瘤的實(shí)驗(yàn)研究[D];四川大學(xué);2004年

9 陳清華;心血瘀阻證心肌血管新生及其養(yǎng)心通脈有效部位方干預(yù)效應(yīng)的研究[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2008年

10 蘇冠華;肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植的促血管新生作用[D];華中科技大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 蔡晶晶;αv-整合素超聲分子成像可視化評(píng)價(jià)基質(zhì)膠血管新生[D];南方醫(yī)科大學(xué);2010年

2 謝佳佳;超聲分子成像評(píng)價(jià)三突變型低氧誘導(dǎo)因子-1α的促血管生成效應(yīng)[D];南方醫(yī)科大學(xué);2010年

3 孫璐;冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血管新生及其與斑塊穩(wěn)定的關(guān)系[D];軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2001年

4 金香淑;非霍奇金淋巴瘤患者血漿肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平測(cè)定及其臨床意義[D];中南大學(xué);2007年

5 張小勇;靜脈應(yīng)用堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)缺血心肌血管新生的影響[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2003年

6 泮思林;自體內(nèi)皮祖細(xì)胞移植促缺血心肌血管新生的實(shí)驗(yàn)研究[D];青島大學(xué);2005年

7 劉旭陽(yáng);辛伐他汀對(duì)兔心肌梗死后心功能和血管新生的影響[D];江西醫(yī)學(xué)院;2005年

8 楊金燕;雙實(shí)時(shí)灰階超聲造影在肝臟占位性病變中的臨床研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2005年

9 劉雯;超聲測(cè)量胎兒小腦延髓池評(píng)價(jià)胎兒顱后窩畸形的研究[D];山東大學(xué);2005年

10 趙梅青;骨髓增生異常綜合征患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的研究[D];青島大學(xué);2006年

本文編號(hào)：2733861