發(fā)布時間：2020-05-03 17:47

【摘要】：利用放射性核素標(biāo)記對腫瘤具有特異性和理想體內(nèi)代謝性能的化療藥物是研制新型放射性治療與顯像藥物的一種重要途徑。葉酸受體被認(rèn)為是許多腫瘤的致癌因素之一,在包括生殖系統(tǒng)、腎、腦以及結(jié)腸等相關(guān)的多種腫瘤中高度表達,而在正常組織中高度受限。葉酸(維生素M)及其衍生物因與其受體具有高度的親和力,既是腫瘤聯(lián)合化療方案中一種常用的特異性藥物,也是與葉酸受體相關(guān)腫瘤的診斷與治療放射性藥物的理想載體。為此,本論文擬在國內(nèi)首次開展適于Re/Tc (CO)3標(biāo)記的葉酸衍生物的合成及標(biāo)記研究,以便為葉酸或葉酸衍生物為載體的放射性腫瘤靶向診斷或治療藥物的研究奠定基礎(chǔ)。 以葉酸為原料,通過形成疊氮蝶呤化合物并與γ甲酯谷氨酸反應(yīng)生成γ甲酯葉酸;兩種適合ReCO標(biāo)記的雙功能偶聯(lián)劑N-乙酸組氨酸和氨三乙酸通過乙二氨與之偶聯(lián)生成單一γ位羰基偶聯(lián)的葉酸衍生物N,N-二乙酸-N-乙酰氨-2-乙酰氨葉酸(NTAEF)和組氨酸-N-乙酰-2-乙二酰氨葉酸(NHAEF)。采用該路線可獲得大劑量和可接受產(chǎn)率的葉酸衍生物。合成的中間產(chǎn)物及目標(biāo)產(chǎn)物都經(jīng)核磁及質(zhì)譜等分析手段進行了表征。 采用正交實驗方法研究了 [Re (CO)3]葉酸衍生物的制備條件。結(jié)果顯示,在標(biāo)記反應(yīng)中,[Re (CO)3(H2O)3]+的生成是標(biāo)記的關(guān)鍵步驟,而還原劑的用量以及反應(yīng)體系的酸度直接影響[Re (CO)3(H2O)3]+的生成,是影響標(biāo)記的主要因素;還原劑的用量與反應(yīng)體系的酸度之間的交互作用以及反應(yīng)體系的酸度與配體用量之間的交互作用對標(biāo)記的影響也是不能忽略的。在NaBH4超過20mg,體系pH在9左右反應(yīng)20～30min,可制備[Re (CO)3] NTAEF標(biāo)記率超過94%,[Re (CO)3] NHAEF標(biāo)記率超過98%的標(biāo)記化合物。間接絡(luò)合劑酒 WP=3 石酸鈉的加入對[Re (CO)3] NTAEF的形成有較明顯的提高,但對[Re (CO)3] NHAEF作用不大。 體外穩(wěn)定性研究表明:兩種標(biāo)記化合物都具有較強的穩(wěn)定性,無論是在室溫和37℃下,酸度pH為7還是9.18情況下,在空氣中放置24h后,其放化純度仍然保持在90%以上。兩種標(biāo)記化合物都具有較強的抗稀釋能力,在稀釋100倍放置24小時后,其放化純度仍然保持在90%左右。 通過本文的研究,建立了一條合成葉酸衍生物的新途徑,制備了高標(biāo)記率高穩(wěn)定性的兩種[Re (CO)3]葉酸衍生物,為葉酸受體靶向藥物的研究奠定了基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：四川大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類號】：R817

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本文編號：2647893