發(fā)布時(shí)間：2018-11-09 11:37

【摘要】：背景無(wú)論是在中國(guó)還是在發(fā)達(dá)國(guó)家(美國(guó)),肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因,根據(jù)美國(guó)官方癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),2014年美國(guó)新發(fā)肺癌患者約224210例數(shù),死亡例159260。全國(guó)腫瘤登記中心發(fā)布的《2012年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》數(shù)據(jù)顯示[2],中國(guó)癌癥每年新發(fā)病例為312萬(wàn),死亡病例為270萬(wàn),相較于全球66億人口中每年新發(fā)病例1000萬(wàn)左右,死亡500萬(wàn)左右人中,中國(guó)人所占比例分別為31.2%和54%左右,肺癌也是中國(guó)發(fā)病率較高的腫瘤之一(男性為首位,比例為23%,女性為第二位,比例為14.85%)。無(wú)論是主動(dòng)吸煙,還是被動(dòng)吸煙,均為肺癌的主要危險(xiǎn)因素。由于肺癌發(fā)病隱匿,早期無(wú)明顯特征性的臨床癥狀,在發(fā)現(xiàn)病變之后絕大部分患者已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了手術(shù)治療時(shí)機(jī)。在美國(guó),肺癌患者其平均五年生存率僅為16.6%。近十年來(lái),有關(guān)肺癌方面的研究有了較大的進(jìn)展,包括從篩查、診斷到微創(chuàng)治療以及靶向治療等多方面。EGFR基因正是非小細(xì)胞肺癌中具有重大意義的靶向治療基因之一。由于的規(guī)范化化療特異性差,毒副作用大,近幾年來(lái)針對(duì)EGFR的靶向治療藥物厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼以及開(kāi)發(fā)新的酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)副作用小,因此成為非小細(xì)胞肺癌治療研究的(Non-small-cell lung cancer NSCLC)的熱點(diǎn)之一。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor EGFR),又名HERl,為erbB基因家族中的一類(lèi),其還包括Her2 (Neu, ErbB2), Her3 (ErbB3),以及Her4(ErbB4)四種。EGFR是一種糖蛋白,屬于酪氨酸激酶型受體,其結(jié)構(gòu)由細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)域、跨膜區(qū)域以及細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)域構(gòu)成。EGFR在與配體結(jié)合后,形成二聚體結(jié)構(gòu),并且通過(guò)自動(dòng)磷酸化形成第二信使,參與細(xì)胞的信號(hào)傳遞,最終參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂以及凋亡的調(diào)控[7-9]。無(wú)論是在人體還是動(dòng)物模型上中,EGFR在乳腺癌、肺癌等多種癌癥組織中均在過(guò)表達(dá)／突變狀態(tài)的情況。許多試驗(yàn)也都證實(shí)了非小細(xì)胞肺癌中EGFR的過(guò)度表達(dá)/突變與腫瘤血管的生長(zhǎng)、侵襲性及轉(zhuǎn)移都有著相關(guān)性。因?yàn)镋GFR位于上,因此是靶向治療的良好靶基因。擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging DWI)是目前唯一無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)細(xì)胞水分子運(yùn)動(dòng)情況的方法,在全身應(yīng)用較為廣泛,尤其是在腦部[15],當(dāng)DWI與自旋回波-梯度回波成像(spin-echo echo planar imaging, SE-EPI)結(jié)合起來(lái)之后,極大縮短了DWI的成像時(shí)間,并且還能極大減少呼吸運(yùn)動(dòng)、心臟及胸部大血管搏動(dòng)對(duì)圖像質(zhì)量的影響。DWI在對(duì)于腫瘤的診斷方面的作用越來(lái)越大,無(wú)論是在乳腺癌、前列腺癌、腦膠質(zhì)瘤,通過(guò)對(duì)于表觀彌散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient, ADC)的測(cè)量,能夠以半定量甚至定量的方法對(duì)良惡性腫瘤進(jìn)行鑒別,這對(duì)于患者及臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō),都有著極大的意義。研究現(xiàn)狀目前,利用18F標(biāo)記的PET-FDG檢查是目前作為非小細(xì)胞肺癌分期以及對(duì)于治療預(yù)后的觀察美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network NCCN)推薦檢查方法,但是其價(jià)格昂貴,對(duì)于直徑小于10mm的病變假陽(yáng)性率較高,且在檢查過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生電離輻射,這些限制了該檢查項(xiàng)目的廣泛應(yīng)用。近些年來(lái),DWI在對(duì)于腦腫瘤的檢測(cè)、診斷、分期、預(yù)測(cè)預(yù)后及評(píng)估治療療效情況均有著極大的意義。ADC值能夠?yàn)檫@些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供半定量甚至定量的研究結(jié)果。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌來(lái)說(shuō),DWI在對(duì)于其分期方面,有研究表明其價(jià)值不亞于PET/CT,特別是在N及M分期方面[22-24]。這對(duì)于無(wú)法接受手術(shù)的患者化療方案的制定具有指導(dǎo)性作用。目前有針對(duì)非小細(xì)胞肺癌化療后應(yīng)用擴(kuò)散加權(quán)成像對(duì)于病變化療早期表觀彌散系數(shù)值(apparent diffusion coefficient,ADC)的變化率的研究,發(fā)現(xiàn)ADC值變化率與患者五年生存期具有相關(guān)性,且其預(yù)測(cè)性能不低于PET/CT,Chang等研究報(bào)道,應(yīng)用MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描對(duì)一線肺癌化療藥物貝伐珠單抗、吉西他濱、順鉑早期療效進(jìn)行良好的預(yù)測(cè),上述研究均表明功能磁共振(Function MRI)能夠?qū)煰熜нM(jìn)行相對(duì)較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。但是在已有研究中尚未對(duì)非小細(xì)胞肺癌病理類(lèi)型統(tǒng)一化[即小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer)與NSCLC],亦未針對(duì)NSCLC中EGFR是否存在突變這一情況進(jìn)行分類(lèi)觀察。因此本研究選取非小細(xì)胞肺癌中病理類(lèi)型為腺癌的病例,以EGFR是否突變作為分組條件,探討擴(kuò)散加權(quán)成像對(duì)于EGFR突變型及野生型早期化療療效預(yù)測(cè)能力的臨床應(yīng)用價(jià)值。研究目的探討磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像對(duì)于EGFR突變型及野生型肺腺癌早期化療療效預(yù)測(cè)能力的臨床應(yīng)用價(jià)值。材料與方法1.研究對(duì)象本試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò),對(duì)2015-01-01至2015-11-30期間,于我院首次診斷且未經(jīng)治療過(guò)的39例原發(fā)性肺腺癌患者,其中男29例,女10例,年齡30-80歲。所有病例均于本院行CT引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)(Transthoracic needle aspiration biopsy, TNBA)獲取癌灶組織,組織病理證實(shí)為腺癌,并行EGFR基因及ALK突變檢測(cè),檢測(cè)基因序列：18號(hào)外顯子G719X(G719A、G719C、G719S)；19號(hào)外顯子：E19-DEL;20號(hào)外顯子：EXIB20-ins. T790M. S768I;21號(hào)外顯子L858R。2.CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢術(shù)方法：所有操作均在飛利浦16排螺旋CT上完成,掃描條件120kv 80mAs層厚5mm,層間距5mm。根據(jù)術(shù)前本院或外院增強(qiáng)掃描CT、PET/CT等影像學(xué)資料,以及病灶內(nèi)部有無(wú)壞死及壞死區(qū)域大小等情況,酌情選擇切割活檢針或抽吸活檢針,切割針型號(hào)：德國(guó)OptiMed 1399-1210 18G-150mm,抽吸活檢針型號(hào)：Precisa PRE1815 18G-150mm。活檢前由操作醫(yī)生及主治以上主管醫(yī)生共同與患者談話,并訂知情同意書(shū)。操作術(shù)前常規(guī)檢查凝血時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)和凝血酶原。若有長(zhǎng)期服用抗凝藥病史(華法林或阿司匹林等),需停藥2周以上,并復(fù)查凝血時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)和凝血酶原,在患者凝血功能正常之后方可進(jìn)行穿刺。根據(jù)患者年齡、自身情況、病變大小以及病變所處肺內(nèi)位置等實(shí)際情況,操作醫(yī)生及助手協(xié)助患者擺放自身感覺(jué)較為舒適且有利于穿刺操作的體位,囑患者自由平靜呼吸。取金屬標(biāo)記物貼于病灶大概所在范圍體表處,在經(jīng)一次掃描定位后確定穿刺點(diǎn)及角度。以目前較為提倡的“三步法”進(jìn)行穿刺活檢術(shù)：1.以2%利多卡因5m1局部麻醉。穿刺針進(jìn)入局部肌肉,仔細(xì)核對(duì)方向、角度及所選擇層面；2.穿刺針進(jìn)入肺內(nèi)后,再行CT平掃觀察,確定方向及選擇層面；3.根據(jù)病變的大小選擇合適的切割長(zhǎng)度進(jìn)行取材在穿刺針進(jìn)入胸膜腔之前,在體壁肌肉組織內(nèi)調(diào)整方向及角度,確定角度無(wú)誤后刺入已測(cè)得預(yù)定深度,根據(jù)病灶直徑大小及病灶有無(wú)壞死合理選擇切割或抽吸針獲取組織,拔出穿刺針,以無(wú)菌敷貼于創(chuàng)面粘貼。再次行CT平掃觀察胸部情況,注意有無(wú)氣胸、針道嚴(yán)重滲血以及大動(dòng)脈內(nèi)是否出現(xiàn)空氣栓塞,操作結(jié)束。所有病例穿刺操作均由具有二十年以上穿刺經(jīng)驗(yàn)正高職稱(chēng)醫(yī)師完成。操作過(guò)程中腫瘤科或呼吸內(nèi)科中級(jí)以上職稱(chēng)醫(yī)師全程陪同,并與操作者共同商討穿刺方案以及在穿刺結(jié)束后處理可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。3.MRI檢查方法所有患者化療前及第一周期化療結(jié)束后一周內(nèi)分別行MR胸部掃描。檢查在荷蘭產(chǎn)飛利浦Achieva 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀進(jìn)行,體部XL-TORSO掃描線圈�；颊哐雠P位平躺于磁體中心,以體部感應(yīng)線圈覆蓋。常規(guī)掃描序列：軸位T1WI THRIVE (TR 3 ms,TE 1.4 ms),掃描范圍(field of view, FOV)350×350,層厚4mm,層間距-2mm、T2WI sSSH-SPAIR(TR1100 ms,TE110ms)、FOV350×350,層厚4mm,層間距2mm。DWI掃描：EPI-DWI(echo planar imaging-diffusion weighted imaging, EPI-DWI) (TR 2000 ms,TE 60ms), b值取0、500、1000 mm^2/s,FOV 350×350,層厚3mm,層間距2mm�；颊吒共糠胖煤粑袘�(yīng)裝置,sSSH-SPAIR及DWI圖像均采用呼吸觸發(fā)掃描,觸發(fā)時(shí)間根據(jù)患者每分鐘呼吸頻率,按實(shí)際情況延遲0-300ms觸發(fā)掃描,’THRIVE序列采用屏氣掃描,屏氣掃描時(shí)間8-11秒。掃描前均進(jìn)行二階勻場(chǎng),總掃描時(shí)間約10分鐘。4.DWI圖像后處理及數(shù)據(jù)測(cè)量將DWI原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入飛利浦Extended MR WorkSpace 2.6.3.1軟件,得出ADC圖。由兩名高年資影像診斷醫(yī)師(副主任以上或有MRI診斷經(jīng)驗(yàn)十五年以上醫(yī)師)對(duì)所得的圖像進(jìn)行分析,結(jié)合常規(guī)MR圖像(T1WI、T2WI),CT平掃及增強(qiáng)掃描圖像,在所得ADC圖像對(duì)病灶實(shí)體部分最大層面劃定感興趣區(qū)(regions of interest, ROIs),避開(kāi)鈣化、出血、空洞等影響ADC值的區(qū)域,重復(fù)測(cè)量3次,最終結(jié)果取3次的平均值作為不同b值下的ADC值。分別計(jì)算EGFR突變組及野生型組治療前、治療后不同b值下ADC值以及ADC值變化率。ADC值變化率計(jì)算公式(公式1-1)：ADC值變化率=治療后ADC-治療前ADC/治療前ADC值×100%(公式1-1)第一周期化療結(jié)束后4-6周回院復(fù)查�；熜Ч脑u(píng)價(jià)參考RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) vl.1標(biāo)準(zhǔn),將患者腫瘤改變情況分為有效組及無(wú)效組。有效組包括：完全緩解(Complete response, CR)：病灶完全消失；部分緩解(partial response, PR)：病灶直徑減少30%；無(wú)效組包括：病情進(jìn)展(Progressive Disease, PD):病灶直徑增加30%或出現(xiàn)病灶無(wú)變化但是出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定(Stable disease, SD)：病灶增加不超過(guò)30%或減小不超過(guò)20%。5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0進(jìn)行分析,計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。 (1)EGFR突變組與野生型組治療前ADC值差異比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；(2)有效組與無(wú)效組治療治療前ADC值差異比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；(3)有效組與無(wú)效組組內(nèi)治療前后ADC值差異采用配對(duì)t檢驗(yàn)；(4)有效組及無(wú)效組組間ADC值變化率采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。(5)治療前后通過(guò)受試者曲線(ROC)取得預(yù)測(cè)治療效果有效的ADC值變化率臨界值。受試者曲線曲線下面積大于50%認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。取P0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)曲線下面積大于50%且P0.05時(shí),計(jì)算ADC值變化率診斷分界點(diǎn)。結(jié)果最終入選實(shí)驗(yàn)組人數(shù)共39人,男29人,女10人,其中突變型組22人,野生型組17人；有效組20人,無(wú)效組19人。1.治療前EGFR突變組與野生型組b500及b1000下ADC值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(b500治療前t=1.353 P=0.184；b1000治療前t=1.884 P=0.067)；2.有效組與無(wú)效組在b500及b1000下治療前ADC值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(b500時(shí)t=-1.201,p=0.237；b1000時(shí)t=-1.589,p=0.121)3.有效組與無(wú)效組在b500及b1000時(shí),其ADC值變化率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(b500時(shí)t=-2.791,p=0.011；b1000時(shí)t=2.286,p=0.028)4.對(duì)所有病例觀察發(fā)現(xiàn),b500時(shí),ADC變化率曲線下面積0.768；95%可信區(qū)間0.620,0.917,P=0.004,以ADC值變化率11.21%預(yù)測(cè)治療有效敏感度60%,特異性為89.5%。b1000時(shí),ADC變化率曲線下面積0.711,95%可信區(qū)間0.544,0.877,P=0.025,根據(jù)ROC曲線,在b500時(shí),在b1000時(shí),以ADC值變化率8.57%預(yù)測(cè)治療有效敏感度75%,特異性73.7%。5. EGFR突變組b500時(shí),b500時(shí),ADC變化率曲線下面積0.645；95%可信區(qū)間0.405,0.884,P=0.250；b1000時(shí),ADC變化率曲線下面積0.661,95%可信區(qū)間0.428,0.894,P=0.200,P均大于0.05,曲線下面積均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EGFR野生型組b500 b500時(shí),ADC變化率曲線下面積0.958；95%可信區(qū)間0.873,1.000,P=0.001,以ADC值變化率9.71%為臨界點(diǎn)預(yù)測(cè)治療有效,特異性88.9%,敏感度87.5%；b1000時(shí),ADC變化率曲線下面積0.806,95%可信區(qū)間0.582,1.000,P=0.034,ADC值變化率8.96%為臨界點(diǎn)預(yù)測(cè)治療有效,特異性77.8%,敏感度87.5%。結(jié)論DWI對(duì)EGFR野生型肺腺癌早期化療療效的預(yù)測(cè)具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值,但是對(duì)于EGFR突變型肺腺癌應(yīng)用有限。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R734.2;R445.2

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4 記者 李天舒　胡德榮;為何不吸煙者也患肺癌[N];健康報(bào);2010年

5 記者 胡德榮;非吸煙肺腺癌人群致癌基因突變譜建立[N];健康報(bào);2011年

6 高原;或與MiR-21分子有關(guān)[N];廣東科技報(bào);2009年

7 海飛魚(yú);探索肺癌突變基因[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2008年

8 健康時(shí)報(bào)記者 王志勝;一樣的腫瘤,不一樣治法[N];健康時(shí)報(bào);2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 孫正亮;肺腺癌的分子分型特征及其與病理分型的關(guān)聯(lián)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 朱聰惠;miR-183負(fù)調(diào)控下游靶基因PTPN4促進(jìn)肺腺癌始動(dòng)細(xì)胞侵襲遷移作用的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

3 董瑜;中國(guó)人群肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)與臨床特征及預(yù)后的相關(guān)性研究[D];上海交通大學(xué);2013年

4 楊欣;肺腺癌預(yù)后相關(guān)的臨床病理因素分析及分子病理研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

5 鄭華;篩選肺腺癌相關(guān)血清自身抗體標(biāo)志物[D];北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所;2010年

6 張揚(yáng);肺腺癌致癌基因突變研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

7 張麗;基于IASLC/ATS/ERS國(guó)際多學(xué)科新分類(lèi)的肺腺癌影像學(xué)及相關(guān)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

8 楊繼要;肺腺癌腫瘤相關(guān)抗原的篩選鑒定及克隆表達(dá)[D];鄭州大學(xué);2006年

9 何萍;染色體15q25.1區(qū)域基因多態(tài)性與中國(guó)南方人群肺腺癌易感性的關(guān)聯(lián)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

10 李亞光;PI3K-Akt通路與肺腺癌術(shù)后患者預(yù)后的相關(guān)性研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 蘇帆;rhPDCD5蛋白對(duì)肺腺癌A549細(xì)胞化療作用的研究[D];石河子大學(xué);2015年

2 卜靜;順鉑聯(lián)合雷帕霉素、3-MA對(duì)肺腺癌A549細(xì)胞及其裸鼠原位移植瘤的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 韓承剛;寶石CT灌注成像在肺腺癌生物治療療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

4 展峰峰;肺腺癌患者組織中EML4-ALK融合基因與TYMS mRNA表達(dá)的關(guān)系[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

5 趙玉澤;Ago2蛋白在EGFR突變的肺腺癌患者中的表達(dá)及臨床意義[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

6 孫天宇;轉(zhuǎn)錄輔助因子4過(guò)表達(dá)與肺腺癌淋巴轉(zhuǎn)移和預(yù)后的相關(guān)性[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 崔巍;肺腺癌患者外周血IL-17A~+T細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞因子檢測(cè)及意義[D];浙江大學(xué);2015年

8 趙鳳芝;bFGF單抗聯(lián)合Lobaplatin抑制肺腺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制研究[D];暨南大學(xué);2015年

9 邊猛;溫通法聯(lián)合化療對(duì)EGFR-TKIs耐藥后的脾腎陽(yáng)虛型肺腺癌患者的臨床療效觀察[D];河南中醫(yī)學(xué)院;2015年

10 高正亞;Ⅰ期肺腺癌患者外周血和淋巴結(jié)中CK19及LUNX mRNA的表達(dá)與微轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究[D];蘇州大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：2320299