【摘要】：背景無論是在中國還是在發(fā)達國家(美國),肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因,根據(jù)美國官方癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù),2014年美國新發(fā)肺癌患者約224210例數(shù),死亡例159260。全國腫瘤登記中心發(fā)布的《2012年中國腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)顯示[2],中國癌癥每年新發(fā)病例為312萬,死亡病例為270萬,相較于全球66億人口中每年新發(fā)病例1000萬左右,死亡500萬左右人中,中國人所占比例分別為31.2%和54%左右,肺癌也是中國發(fā)病率較高的腫瘤之一(男性為首位,比例為23%,女性為第二位,比例為14.85%)。無論是主動吸煙,還是被動吸煙,均為肺癌的主要危險因素。由于肺癌發(fā)病隱匿,早期無明顯特征性的臨床癥狀,在發(fā)現(xiàn)病變之后絕大部分患者已經(jīng)錯過了手術(shù)治療時機。在美國,肺癌患者其平均五年生存率僅為16.6%。近十年來,有關(guān)肺癌方面的研究有了較大的進展,包括從篩查、診斷到微創(chuàng)治療以及靶向治療等多方面。EGFR基因正是非小細胞肺癌中具有重大意義的靶向治療基因之一。由于的規(guī)范化化療特異性差,毒副作用大,近幾年來針對EGFR的靶向治療藥物厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼以及開發(fā)新的酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)副作用小,因此成為非小細胞肺癌治療研究的(Non-small-cell lung cancer NSCLC)的熱點之一。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor EGFR),又名HERl,為erbB基因家族中的一類,其還包括Her2 (Neu, ErbB2), Her3 (ErbB3),以及Her4(ErbB4)四種。EGFR是一種糖蛋白,屬于酪氨酸激酶型受體,其結(jié)構(gòu)由細胞外配體結(jié)合區(qū)域、跨膜區(qū)域以及細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)域構(gòu)成。EGFR在與配體結(jié)合后,形成二聚體結(jié)構(gòu),并且通過自動磷酸化形成第二信使,參與細胞的信號傳遞,最終參與細胞的生長、分裂以及凋亡的調(diào)控[7-9]。無論是在人體還是動物模型上中,EGFR在乳腺癌、肺癌等多種癌癥組織中均在過表達／突變狀態(tài)的情況。許多試驗也都證實了非小細胞肺癌中EGFR的過度表達/突變與腫瘤血管的生長、侵襲性及轉(zhuǎn)移都有著相關(guān)性。因為EGFR位于上,因此是靶向治療的良好靶基因。擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging DWI)是目前唯一無創(chuàng)性檢測細胞水分子運動情況的方法,在全身應(yīng)用較為廣泛,尤其是在腦部[15],當(dāng)DWI與自旋回波-梯度回波成像(spin-echo echo planar imaging, SE-EPI)結(jié)合起來之后,極大縮短了DWI的成像時間,并且還能極大減少呼吸運動、心臟及胸部大血管搏動對圖像質(zhì)量的影響。DWI在對于腫瘤的診斷方面的作用越來越大,無論是在乳腺癌、前列腺癌、腦膠質(zhì)瘤,通過對于表觀彌散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient, ADC)的測量,能夠以半定量甚至定量的方法對良惡性腫瘤進行鑒別,這對于患者及臨床醫(yī)生來說,都有著極大的意義。研究現(xiàn)狀目前,利用18F標(biāo)記的PET-FDG檢查是目前作為非小細胞肺癌分期以及對于治療預(yù)后的觀察美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network NCCN)推薦檢查方法,但是其價格昂貴,對于直徑小于10mm的病變假陽性率較高,且在檢查過程中會產(chǎn)生電離輻射,這些限制了該檢查項目的廣泛應(yīng)用。近些年來,DWI在對于腦腫瘤的檢測、診斷、分期、預(yù)測預(yù)后及評估治療療效情況均有著極大的意義。ADC值能夠為這些實驗結(jié)果提供半定量甚至定量的研究結(jié)果。對于非小細胞肺癌來說,DWI在對于其分期方面,有研究表明其價值不亞于PET/CT,特別是在N及M分期方面[22-24]。這對于無法接受手術(shù)的患者化療方案的制定具有指導(dǎo)性作用。目前有針對非小細胞肺癌化療后應(yīng)用擴散加權(quán)成像對于病變化療早期表觀彌散系數(shù)值(apparent diffusion coefficient,ADC)的變化率的研究,發(fā)現(xiàn)ADC值變化率與患者五年生存期具有相關(guān)性,且其預(yù)測性能不低于PET/CT,Chang等研究報道,應(yīng)用MRI動態(tài)增強掃描對一線肺癌化療藥物貝伐珠單抗、吉西他濱、順鉑早期療效進行良好的預(yù)測,上述研究均表明功能磁共振(Function MRI)能夠?qū)煰熜нM行相對較為準(zhǔn)確的預(yù)測。但是在已有研究中尚未對非小細胞肺癌病理類型統(tǒng)一化[即小細胞肺癌(small-cell lung cancer)與NSCLC],亦未針對NSCLC中EGFR是否存在突變這一情況進行分類觀察。因此本研究選取非小細胞肺癌中病理類型為腺癌的病例,以EGFR是否突變作為分組條件,探討擴散加權(quán)成像對于EGFR突變型及野生型早期化療療效預(yù)測能力的臨床應(yīng)用價值。研究目的探討磁共振擴散加權(quán)成像對于EGFR突變型及野生型肺腺癌早期化療療效預(yù)測能力的臨床應(yīng)用價值。材料與方法1.研究對象本試驗經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過,對2015-01-01至2015-11-30期間,于我院首次診斷且未經(jīng)治療過的39例原發(fā)性肺腺癌患者,其中男29例,女10例,年齡30-80歲。所有病例均于本院行CT引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)(Transthoracic needle aspiration biopsy, TNBA)獲取癌灶組織,組織病理證實為腺癌,并行EGFR基因及ALK突變檢測,檢測基因序列：18號外顯子G719X(G719A、G719C、G719S)；19號外顯子：E19-DEL;20號外顯子：EXIB20-ins. T790M. S768I;21號外顯子L858R。2.CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢術(shù)方法：所有操作均在飛利浦16排螺旋CT上完成,掃描條件120kv 80mAs層厚5mm,層間距5mm。根據(jù)術(shù)前本院或外院增強掃描CT、PET/CT等影像學(xué)資料,以及病灶內(nèi)部有無壞死及壞死區(qū)域大小等情況,酌情選擇切割活檢針或抽吸活檢針,切割針型號：德國OptiMed 1399-1210 18G-150mm,抽吸活檢針型號：Precisa PRE1815 18G-150mm。活檢前由操作醫(yī)生及主治以上主管醫(yī)生共同與患者談話,并訂知情同意書。操作術(shù)前常規(guī)檢查凝血時間、血小板計數(shù)和凝血酶原。若有長期服用抗凝藥病史(華法林或阿司匹林等),需停藥2周以上,并復(fù)查凝血時間、血小板計數(shù)和凝血酶原,在患者凝血功能正常之后方可進行穿刺。根據(jù)患者年齡、自身情況、病變大小以及病變所處肺內(nèi)位置等實際情況,操作醫(yī)生及助手協(xié)助患者擺放自身感覺較為舒適且有利于穿刺操作的體位,囑患者自由平靜呼吸。取金屬標(biāo)記物貼于病灶大概所在范圍體表處,在經(jīng)一次掃描定位后確定穿刺點及角度。以目前較為提倡的“三步法”進行穿刺活檢術(shù)：1.以2%利多卡因5m1局部麻醉。穿刺針進入局部肌肉,仔細核對方向、角度及所選擇層面；2.穿刺針進入肺內(nèi)后,再行CT平掃觀察,確定方向及選擇層面；3.根據(jù)病變的大小選擇合適的切割長度進行取材在穿刺針進入胸膜腔之前,在體壁肌肉組織內(nèi)調(diào)整方向及角度,確定角度無誤后刺入已測得預(yù)定深度,根據(jù)病灶直徑大小及病灶有無壞死合理選擇切割或抽吸針獲取組織,拔出穿刺針,以無菌敷貼于創(chuàng)面粘貼。再次行CT平掃觀察胸部情況,注意有無氣胸、針道嚴(yán)重滲血以及大動脈內(nèi)是否出現(xiàn)空氣栓塞,操作結(jié)束。所有病例穿刺操作均由具有二十年以上穿刺經(jīng)驗正高職稱醫(yī)師完成。操作過程中腫瘤科或呼吸內(nèi)科中級以上職稱醫(yī)師全程陪同,并與操作者共同商討穿刺方案以及在穿刺結(jié)束后處理可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。3.MRI檢查方法所有患者化療前及第一周期化療結(jié)束后一周內(nèi)分別行MR胸部掃描。檢查在荷蘭產(chǎn)飛利浦Achieva 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀進行,體部XL-TORSO掃描線圈�；颊哐雠P位平躺于磁體中心,以體部感應(yīng)線圈覆蓋。常規(guī)掃描序列：軸位T1WI THRIVE (TR 3 ms,TE 1.4 ms),掃描范圍(field of view, FOV)350×350,層厚4mm,層間距-2mm、T2WI sSSH-SPAIR(TR1100 ms,TE110ms)、FOV350×350,層厚4mm,層間距2mm。DWI掃描：EPI-DWI(echo planar imaging-diffusion weighted imaging, EPI-DWI) (TR 2000 ms,TE 60ms), b值取0、500、1000 mm^2/s,FOV 350×350,層厚3mm,層間距2mm�；颊吒共糠胖煤粑袘�(yīng)裝置,sSSH-SPAIR及DWI圖像均采用呼吸觸發(fā)掃描,觸發(fā)時間根據(jù)患者每分鐘呼吸頻率,按實際情況延遲0-300ms觸發(fā)掃描,’THRIVE序列采用屏氣掃描,屏氣掃描時間8-11秒。掃描前均進行二階勻場,總掃描時間約10分鐘。4.DWI圖像后處理及數(shù)據(jù)測量將DWI原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入飛利浦Extended MR WorkSpace 2.6.3.1軟件,得出ADC圖。由兩名高年資影像診斷醫(yī)師(副主任以上或有MRI診斷經(jīng)驗十五年以上醫(yī)師)對所得的圖像進行分析,結(jié)合常規(guī)MR圖像(T1WI、T2WI),CT平掃及增強掃描圖像,在所得ADC圖像對病灶實體部分最大層面劃定感興趣區(qū)(regions of interest, ROIs),避開鈣化、出血、空洞等影響ADC值的區(qū)域,重復(fù)測量3次,最終結(jié)果取3次的平均值作為不同b值下的ADC值。分別計算EGFR突變組及野生型組治療前、治療后不同b值下ADC值以及ADC值變化率。ADC值變化率計算公式(公式1-1)：ADC值變化率=治療后ADC-治療前ADC/治療前ADC值×100%(公式1-1)第一周期化療結(jié)束后4-6周回院復(fù)查�；熜Ч脑u價參考RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) vl.1標(biāo)準(zhǔn),將患者腫瘤改變情況分為有效組及無效組。有效組包括：完全緩解(Complete response, CR)：病灶完全消失；部分緩解(partial response, PR)：病灶直徑減少30%；無效組包括：病情進展(Progressive Disease, PD):病灶直徑增加30%或出現(xiàn)病灶無變化但是出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定(Stable disease, SD)：病灶增加不超過30%或減小不超過20%。5.統(tǒng)計學(xué)處理所有試驗數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0進行分析,計量資料均進行正態(tài)性檢驗。 (1)EGFR突變組與野生型組治療前ADC值差異比較采用兩獨立樣本t檢驗；(2)有效組與無效組治療治療前ADC值差異比較采用兩獨立樣本t檢驗；(3)有效組與無效組組內(nèi)治療前后ADC值差異采用配對t檢驗；(4)有效組及無效組組間ADC值變化率采用兩獨立樣本t檢驗。(5)治療前后通過受試者曲線(ROC)取得預(yù)測治療效果有效的ADC值變化率臨界值。受試者曲線曲線下面積大于50%認為有統(tǒng)計學(xué)意義。取P0.05認為具有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)曲線下面積大于50%且P0.05時,計算ADC值變化率診斷分界點。結(jié)果最終入選實驗組人數(shù)共39人,男29人,女10人,其中突變型組22人,野生型組17人；有效組20人,無效組19人。1.治療前EGFR突變組與野生型組b500及b1000下ADC值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(b500治療前t=1.353 P=0.184；b1000治療前t=1.884 P=0.067)；2.有效組與無效組在b500及b1000下治療前ADC值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(b500時t=-1.201,p=0.237；b1000時t=-1.589,p=0.121)3.有效組與無效組在b500及b1000時,其ADC值變化率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(b500時t=-2.791,p=0.011；b1000時t=2.286,p=0.028)4.對所有病例觀察發(fā)現(xiàn),b500時,ADC變化率曲線下面積0.768；95%可信區(qū)間0.620,0.917,P=0.004,以ADC值變化率11.21%預(yù)測治療有效敏感度60%,特異性為89.5%。b1000時,ADC變化率曲線下面積0.711,95%可信區(qū)間0.544,0.877,P=0.025,根據(jù)ROC曲線,在b500時,在b1000時,以ADC值變化率8.57%預(yù)測治療有效敏感度75%,特異性73.7%。5. EGFR突變組b500時,b500時,ADC變化率曲線下面積0.645；95%可信區(qū)間0.405,0.884,P=0.250；b1000時,ADC變化率曲線下面積0.661,95%可信區(qū)間0.428,0.894,P=0.200,P均大于0.05,曲線下面積均無統(tǒng)計學(xué)意義。EGFR野生型組b500 b500時,ADC變化率曲線下面積0.958；95%可信區(qū)間0.873,1.000,P=0.001,以ADC值變化率9.71%為臨界點預(yù)測治療有效,特異性88.9%,敏感度87.5%；b1000時,ADC變化率曲線下面積0.806,95%可信區(qū)間0.582,1.000,P=0.034,ADC值變化率8.96%為臨界點預(yù)測治療有效,特異性77.8%,敏感度87.5%。結(jié)論DWI對EGFR野生型肺腺癌早期化療療效的預(yù)測具有較高的臨床應(yīng)用價值,但是對于EGFR突變型肺腺癌應(yīng)用有限。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2;R445.2

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本文編號：2320299