本文關鍵詞：核苷（酸）類藥物停藥后病毒學復發(fā)和臨床復發(fā)的預測因素：一項前瞻性研究

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【摘要】：背景與目的慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染是全球性的公共衛(wèi)生問題,目前大約有4億人為慢性感染,每年因HBV感染所致相關肝病死亡的患者大約有100萬人,其感染可引起一系列肝臟疾病,包括慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)、肝硬化(Liver Cirrhosis, LC)和肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)等�？共《局委熓荂HB患者最為根本也是最為重要的治療�？共《局委煹亩唐谀繕耸且种埔倚透窝撞《镜膹椭�,對于HBeAg (Hepatitis B "e" antigen)陽性的CHB患者同時需要獲得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。長期目標就是減慢或阻止肝臟疾病向LC、HCC方向發(fā)展,提高患者的生活質(zhì)量和患者的生存率。目前,抗HBV的藥物主要有兩類,一類是注射用的干擾素制劑,另外一種是口服核苷(酸)類藥物(Nucleos(t)ide Nnalogues, NAs)。NAs是乙型肝炎病毒(HBV) RNA依賴性DNA多聚酶的抑制劑,可以直接抑制病毒的復制,從而降低體內(nèi)的病毒水平。NAs由于是口服藥,每日一次服用,與注射用干擾素相比,使用比較方便,且安全性好,適合長期使用。在中國,目前可以選擇的口服NAs藥物有五種,包括拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT)和替諾福韋酯(TDF)。隨著口服核苷類藥物在臨床實踐中的廣泛使用,越來越多的臨床問題亟待解決。例如患者對長期抗病毒治療的接受程度及依從性問題、經(jīng)濟負擔、長期治療的副作用問題、育齡期患者的生育安全問題以及長期服用帶來的耐藥性問題等。迄今為止,還沒有確切的循證醫(yī)學證據(jù)可以科學地指導NAs抗HBV治療的合理療程,同時也缺乏一個可靠的實驗室檢查指標來指示是否可以停藥或何時停藥。療程問題是困擾患者和臨床醫(yī)生的重要問題,也是影響患者依從性的主要障礙。雖然,歐洲及美國肝病指南推薦HBsAg發(fā)生血清學轉(zhuǎn)換后可以考慮停藥,但核苷(酸)類藥物治療發(fā)生HBsAg血清學轉(zhuǎn)換的機率是極低的。2012版亞太肝病指南及我國2010年的第二版慢性乙型肝炎防治指南推薦：對于HBeAg陽性患者在達到完全應答(HBV DNA檢測陰性,HBeAg血清學轉(zhuǎn)換及ALT復常)后,患者至少還需要鞏固治療12個月后才可考慮停藥：而對于HBeAg陰性患者在達到完全應答(HBV DNA檢測陰性伴有ALT復常)后,患者至少還需要鞏固治療18個月后才可以考慮停藥。事實上,這一推薦也難在臨床上廣泛應用,其中的原因之一是按目前指南標準停藥,停藥后復發(fā)率較高,原因之二就是指南本身的推薦意見尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)。此外,NAs雖然能有效地抑制HBV的復制,但是由于其不能清除肝細胞內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA (Covalently Closed Circular DNA,cccDNA)。正因為如此,很多患者在停藥后很快出現(xiàn)病毒復制,甚至出現(xiàn)臨床復發(fā)。雖然NAs何時能夠停藥仍然飽受爭議,但是卻是臨床上非常關注的一個問題。因此,有必要尋找和探索有關停藥后預測復發(fā)的臨床指標,盡可能將停藥后復發(fā)風險降到最低。為此我們展開了本次前瞻性研究,目的是為了尋找和探索預測停藥后持久應答的指標,尋求最佳停藥終點以降低復發(fā)風險。研究對象及方法一、實驗設計及研究對象本次研究是一項前瞻性、單中心、觀察性研究,入組的都是亞洲CHB患者(HBsAg陽性6月),停藥時病毒都得到了很好的控制并且自愿停藥進入隨訪觀察。入組的患者都來自南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院門診或住院患者,所有入組分析的患者停藥隨訪時間都至少達到了6個月。對于HBeAg陽性患者,持續(xù)口服核苷(酸)類藥物治療,至HBV DNA在檢測線以下、ALT復常、HBeAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后,再繼續(xù)鞏固治療至少12個月且維持完全應答、并知情同意停止治療的代償期慢乙肝患者；對于HBeAg陰性患者,抗病毒治療至HBVDNA在檢測線以下及ALT復常后,再繼續(xù)鞏固治療至少18個月且維持完全應答、并知情同意停止治療的代償期慢乙肝患者。入選本停藥觀察研究的具體標準如下：1、18歲以上成年患者,有停藥意愿并理解簽署知情同意書,并且遵守研究要求。2、對于治療前HBeAg陽性患者,持續(xù)口服NAs治療至HBV DNA在檢測線以下、ALT復常、HBeAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后再繼續(xù)鞏固治療至少12個月；對于治療前HBeAg陰性患者,治療至HBVDNA在檢測線以下、ALT復常后再繼續(xù)鞏固治療至少18個月。3、停藥前HBVDNA檢測經(jīng)Cobas TaqMan法證實為檢測線以下(HBV DNA20 IU/ml).4、治療前為代償性肝病,無肝硬化證據(jù)。排除標準為：1、既往治療前有失代償肝病的臨床表現(xiàn),包括但不限于：TBIL≥2×正常值上限(ULN),凝血酶原時間較ULN延長≥3秒,血清白蛋白低于32g/L,有肝功能失代償病史(如腹水、靜脈曲張破裂出血,或肝性腦病),超聲或放射檢查發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)或甲胎蛋白(AFP)20ng/mL2、停藥前有肝活檢的患者有明顯的橋樣肝纖維化(S3),或停藥前Fibroscan檢查提示明顯的肝纖維化或肝硬化。3、合并有其它病毒感染,如HCV、HDV、HIV感染,合并自身免疫性肝病,有嗜酒史等,合并其他任何嚴重的或活動性的疾病,包括任何未被控制的具有臨床意義的腎臟、心臟、肺臟、代謝性疾病(如糖尿病、甲狀腺疾病和腎上腺疾病)、免疫缺陷疾病或癌癥,接受過肝移植的患者或計劃進行肝移植的患者。本項研究已經(jīng)在世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺注冊(注冊號：ChiCTR-ONRC-12002315)。經(jīng)南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院倫理委員會審批,本臨床研究已經(jīng)通過并批準進行(NFEC-201209-K3)。本研究每位入選患者都給予充分知情同意并書面簽署知情同意書。二、隨訪對于篩選合格的CHB患者,停藥后前3個月每月訪視一次,此后每3個月一次,隨訪2年后,每6個月一次。每次訪視需要的檢查內(nèi)容包括生化指標(ALT, AST,總膽紅素,白蛋白),病毒學指標(HBsAg、HBeAg、anti-HBe及HBV DNA定量)。此外血常規(guī)、凝血、AFP、肝臟超聲及Fibroscan檢測每年一次。三、終點、再治療標準及定義本次臨床試驗的主要臨床終點為臨床復發(fā),臨床復發(fā)的定義為HBVDNA2000IU/ml同時伴有ALT2ULN。對于發(fā)生臨床復發(fā)的患者,重新開始抗病毒治療,退出本次研究。其他研究終點包括HBV DNA2000IU/ml即病毒學復發(fā),生物化學復發(fā)為ALT2ULN,停藥后血清HBsAg清除,肝臟超聲或Firoscan檢測證明出現(xiàn)了肝硬化。停藥后持續(xù)性的HBV DNA上升定義為停藥隨訪過程中三個月內(nèi)至少兩次檢測HBV DNA2000IU/ml。四、實驗室檢測生化學檢測：采用Olympus AU5400全自動生化分析儀,男性和女性ALT的ULN分別為40U/L和35U/L。病毒學檢測：HBV DNA定量檢測采用Cobas滅光定量PCR法檢測,檢測的下線(Lower Limit of Detection, LLOD)為20IU/ml,治療前HBV DNA定量采用國產(chǎn)PCR試劑檢測,LLOD為1000copies/ml, HBsAg[(LLOD)為0.05IU/ml]、HBsAb、HBeAg、HBeAb和anti-HBe定量采用ARCHITECT檢測。五、數(shù)據(jù)分析停藥時的數(shù)據(jù)定義為基線。隨訪時間為停藥到一個特定的研究終點如再治療(臨床復發(fā))、失訪或最后一次隨訪。計量單位采用均數(shù)±SD或中位數(shù)和四分位間距(IQR)表示,計數(shù)單位采用百分比表示。對于數(shù)值變量我們采用的是X2檢驗,對于連續(xù)性變量酌情采用T檢驗或曼-惠特尼檢驗。多因素COX風險比例回歸模型分析可以預測研究終點的相關因素。為了研究在初次HBV DNA2000IU/ml的HBV DNA水平對生物化學復發(fā)的預測因素,我們采用了伴時COX回歸模型分析,對于第一次HBV DNA上升的時間定義為t=0。持續(xù)性HBV DNA上升作為一個伴時變量進行分析,允許患者從非持續(xù)HBV DNA上升轉(zhuǎn)換到持續(xù)性HBV DNA上升組。所有的統(tǒng)計學檢測采用了雙側(cè)檢測,P0.05被認為有統(tǒng)計學差異。所有的數(shù)據(jù)統(tǒng)計及分析是應用SPSS 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)進行的。研究結(jié)果一、入組人群截止到2015年7月,總共有87例患者滿足了停藥標準并且簽訂了停藥協(xié)議進入停藥隨訪研究,并且停藥時間至少6個月。其中有5例患者停藥時HBsAg為陰性,沒有納入本次分析。共有82例停藥時HBsAg陽性并且HBV DNA陰性的患者納入了本次分析。入組的82例停藥患者中,男性患者73例,女性患9例。其中既往有使用過NAs藥物的有19例,初次NAs治療的有63例。此外,既往有干擾素治療史的患者有18例。本次停藥患者中,使用一線抗病毒藥物(ETV)的患者有32例,使用二線抗病毒藥物(non-ETV,包括LAM、ADV、LdT和LAM+ADV)有50例。停藥患者的平均年齡為35±8.4歲,抗病毒治療時間的中位數(shù)為4.0年(四分位間距2.5-4.0),鞏固治療時間的中位數(shù)為2.3年(四分位間距1.4-3.9)。在開始NAs治療前,60例(73%)為HBeAg陽性患者,22例(27%)為HBeAg陰性患者。治療前為HBeAg陽性與治療前為HBeAg陰性的患者的人口學數(shù)據(jù)和臨床特點進行比較發(fā)現(xiàn),只有停藥時患者的年齡和鞏固治療時間具有統(tǒng)計學差異。治療前為HBeAg陽性患者平均年齡為34±8.1歲,要小于治療前HBeAg陽性患者的40±7.8歲(P=0.002)；治療前HBeAg陰性患者鞏固治療時間中位數(shù)為2.9年(四分位間距1.8-5.1),明顯的要大于治療前為HBeAg陽性患者的2.1年(四分位間距1.2-3.5)(P=0.043)。本次分析納入的82例停藥隨訪患者依從性良好,只有2例患者失訪,失訪的時間分別為24周和60周。對于沒有發(fā)生臨床復發(fā)的患者,隨訪時間的中位數(shù)為1.9年(四分位間距1.4-2.5)。二、病毒學復發(fā)及預測因素在停藥隨訪過程中,總共有58例患者發(fā)生了病毒學復發(fā)。對于治療前為HBeAg陽性的患者,停藥后0.5年、1年和2年的累積病毒學復發(fā)率分別為65%、69%和73%,而對于治療前為HBeAg陰性的患者停藥后0.5年、1年和2年的累積病毒學復發(fā)率分別為55%、64%和77%,兩組患者之間的累積病毒學復發(fā)率沒有統(tǒng)計學差異(P=0.86)。COX風險比例回歸模型分析顯示只有治療藥物是病毒學復發(fā)的相關因素。多因素分析中,使用二線抗病毒藥物(non-ETV)發(fā)生病毒學復發(fā)可能性是使用一線抗病毒藥物(ETV)的2倍(HR1.96,95%CI1.07-3.59, P=0.028)。停藥2年時,停藥前使用ETV與non-ETV治療的患者累積病毒學復發(fā)率分別為64.60%和80.27%,兩者之間具有統(tǒng)計學差異(P=0.0135)。三、臨床復發(fā)及預測因素停藥隨訪中,共有28例患者發(fā)生臨床復發(fā),其中有16例(57%)患者臨床復發(fā)時ALT5ULN。對于治療前為HBeAg陽性的患者,停藥后0.5年、1年和2年的累積臨床復發(fā)率分別為14%、26%和31%；對于治療前為HBeAg陰性的患者停藥0.5年、1年和2年的累積臨床復發(fā)率分別為14%、27%和53%。HBeAg陽性與HBeAg陰性兩組之間的累積臨床復發(fā)率沒有統(tǒng)計學差異(P=0.099)。在多變量COX風險比例回歸模型分析中,患者的年齡是臨床復發(fā)的相關因素。停藥2年時,對于年齡35歲的患者,累積有48%的患者發(fā)生了臨床復發(fā),而年齡35歲患者歲的患者,只有25%的患者發(fā)生了臨床復發(fā)(P=0.007)。停藥時HBsAg水平雖不是臨床復發(fā)的相關因素,但HBsAg200IU/ml發(fā)生臨床復發(fā)的可能性低,停藥2年時,對停藥時HBsAg200IU/ml的患者累積有22%的發(fā)生了臨床復發(fā),而對于HBsAg200IU/ml的患者,則有44%的發(fā)生了臨床復發(fā)(P=0.042)。四、生物化學復發(fā)的預測因素停藥隨訪過程中總共有58例患者發(fā)生過病毒學復發(fā)。在這58例患者之中,有31例患者發(fā)生了生物化學復發(fā),停藥2年時累積生物化學復發(fā)率為65%。對于停藥后持續(xù)性HBV DNA2000IU/ml的24例患者,在停藥隨訪時間的中位數(shù)為2年(四分位間距為1.3-2.5)的過程中沒有一例患者發(fā)生了生物化學復發(fā)。當評估初次HBV DNA2000IU/ml時HBV DNA水平對生物化學復發(fā)的影響,研究發(fā)現(xiàn)HBV DNA200000IU/ml的患者相對于HBV DNA水平在2000-200000IU/ml之間的患者發(fā)生生物化學復發(fā)的可能性更大(HR8.42; 95%CI3.07-23.01; P0.001)。根據(jù)患者初次HBV DNA2000IU/ml時HBV DNA水平把患者分為三組：A組為HBV DNA200000IU/ml; B組為HBV DNA在20000-200000IU/ml; C組為HBV DNA在2000-20000IU/ml之間。A組7例患者全部發(fā)生了生物化學復發(fā),B組11例患者中有5例發(fā)生了生物化學復發(fā),而C組的40例患者中有19例發(fā)生了生物化學復發(fā)(停藥2年時累積生物化學復發(fā)率分別為100%、65%和51%)。根據(jù)我們的研究方案,病毒學復發(fā)(HBV DNA2000IU/ml)而不伴有轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT2ULN)的患者繼續(xù)隨訪觀察,我們發(fā)現(xiàn)部分患者的HBV DNA上升為一過性上升。到本次文章撰寫前的最后一次隨訪數(shù)據(jù)分析顯示,HBV DNA仍大于2000IU/ml的患者只有44例。為了評估持續(xù)性HBV DNA上升對于生物化學復發(fā)形成的影響,排除7例初次HBV DNA上升200000IU/ml的患者及初次HBV DNA上升同時伴有生物化學復發(fā)的4例患者。剩下的47例患者中,21例(45%)為持續(xù)性HBV DNA上升,而一過性的HBV DNA上升有26例(55%)。2年內(nèi)有73%的持續(xù)性HBV DNA上升的患者發(fā)生了生物化學復發(fā),而一過性的HBV DNA上升的患者只有17%(P0.001)。五、血清HBsAg動力學82例停藥患者中,在隨訪過程中有5例患者發(fā)生了自發(fā)的HBsAg清除,停藥2年時,累積HBsAg清除率為10%。停藥時HBsAg≤100IU/ml的患者發(fā)生HBsAg清除的可能性是HBsAg100IU/ml的7倍(HR 7.08; 95%CI 1.17-42.81; P=0.033)。持續(xù)性應答患者與臨床復發(fā)患者的HBsAg變化之間有明顯的統(tǒng)計學差異(平均每年變化：-0.48 vs+1.02 logIU/ml; p=0.004)。去掉5例發(fā)生HBsAg清除的患者,持續(xù)性應答與臨床復發(fā)患者之間HBsAg變化仍然具有統(tǒng)計學差異(-0.16vs+1.02logIU/ml; P=0.016)。六、縱向的肝臟硬度與超聲檢測根據(jù)我們停藥研究方案,發(fā)生臨床復發(fā)的患者退出隨訪隊列。在總共82例停藥隨訪隊列中,總共有56例患者停藥隨訪的時間達到了1年,有32例患者隨訪時間達到了2年。停藥基線與停藥1年時都可用的配對的Fibroscan結(jié)果有51例(91%),而停藥基線與停藥2年時都可用的配對Fibroscan結(jié)果有25例(78%)。患者1年、2年Fibroscan檢測結(jié)果與基線相比較均沒有統(tǒng)計學差異(5.7 vs 6.0 kPa；p=0.33)(5.6vs 5.8kPa;P=0.57)。停藥時間達到1年的56例患者中有49例(88%)做了肝臟超聲檢測,而32例停藥達到2年的患者中有23例(72%)做了肝臟超聲檢測,所有的患者基線的超聲檢測都沒有肝硬化的表現(xiàn),而停藥1年、2年的超聲檢測也沒有任何患者出現(xiàn)肝硬化的表現(xiàn)。結(jié)論1.本次研究表明NAs停藥后,病毒學復發(fā)是非常普遍的。COX風險比例回歸模型分析示：抗病毒藥物是病毒學復發(fā)的相關因素,使用一線抗病毒藥物(ETV)治療的患者停藥后發(fā)生病毒學復發(fā)的風險低。2.治療前HBeAg的狀態(tài)對停藥后的病毒學復發(fā)及臨床復發(fā)沒有影響。3.多因素COX風險比例回歸模型分析發(fā)現(xiàn)只有年齡是臨床復發(fā)的相關因素,HBsAg雖然不是臨床復發(fā)的相關因素,但是停藥時HBsAg≤200 IU/mL的患者發(fā)生臨床復發(fā)的可能性更小。4.停藥2年的Fibroscan及肝臟超聲檢測結(jié)果表明患者停藥后沒有肝臟組織學進展。5.停藥后HBV DNA水平以及持續(xù)性HBV DNA上升是生物化學復發(fā)的危險因素。由于停藥后存在極高的生物化學復發(fā)風險,對于停藥后HBV DNA上升超過200000IU/ml的患者應該直接進行抗病毒治療,無論患者的ALT水平是否超過了2倍的正常上限(ULN)；對于停藥后HBV DNA水平在2000-200000IU/ml之間,同時伴有ALT2ULN的患者,為了防止進一步的肝臟損害,應該再次行抗病毒治療；對于HBV DNA水平在2000-200000IU/ml之間,而ALT2ULN的患者,可以在1-3個月內(nèi)再次檢測HBV DNA,如果HBV DNA依然超過2000IU/ml(持續(xù)性HBV DNA上升),由于存在較高的生物化學復發(fā)率,應該再次行抗病毒治療,如果HBV DNA2000IU/ml可以繼續(xù)隨訪觀察。
【關鍵詞】：慢性乙型肝炎 核昔(酸)藥物 停藥 臨床復發(fā) 病毒學復發(fā) 生物化學復發(fā)
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R512.62
【目錄】：

• 摘要3-12
• ABSTRACT12-22
• 前言22-31
• 研究對象31-33
• 研究設計33-37
• 研究結(jié)果37-54
• 1. 入組人群37-38
• 2. 病毒學復發(fā)及預測因素38-42
• 3. 臨床復發(fā)及預測因素42-44
• 4. 生物化學復發(fā)的影響因素44-50
• 5. 停藥后血清HBsAg動力學50-53
• 6. 縱向的肝臟硬度與超聲檢測53-54
• 研究討論54-58
• 全文總結(jié)58-60
• 參考文獻60-66
• 中英文縮寫詞對照表66-68
• 攻讀學位期間成果68-69
• 致謝69-71

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8 第四軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學部生物化學與分子生物學教研室教授 李福洋;破除法老DNA的咒語[N];東方早報;2011年

9 常麗君;DNA電路可檢測導致疾病的基因損傷[N];科技日報;2012年

10 常麗君;效率和質(zhì)量：“DNA制造業(yè)”兩大障礙被攻克[N];科技日報;2012年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 唐陽;基于質(zhì)譜技術的基因組DNA甲基化及其氧化衍生物分析[D];武漢大學;2014年

2 池晴佳;DNA動力學與彈性性質(zhì)研究[D];重慶大學;2015年

3 胡璐璐;哺乳動物DNA去甲基化過程關鍵酶TET2的三維結(jié)構(gòu)與P暬蒲芯縖D];復旦大學;2014年

4 馬寅洲;基于滾環(huán)擴增的DNA自組裝技術的研究[D];南京大學;2014年

5 黃學鋒;精子DNA碎片的臨床意義：臨床和實驗研究[D];復旦大學;2013年

6 隋江東;APE1促進DNA-PKcs介導hnRNPA1磷酸化及其在有絲分裂期端粒保護中的作用[D];第三軍醫(yī)大學;2015年

7 劉松柏;結(jié)構(gòu)特異性核酸酶FEN1在DNA復制及細胞周期過程中的功能性研究[D];浙江大學;2015年

8 王璐;哺乳動物中親本DNA甲基化的重編程與繼承[D];中國科學院北京基因組研究所;2015年

9 齊文靖;染色質(zhì)改構(gòu)蛋白BRG1在DNA雙鏈斷裂修復中的作用及機制研究[D];東北師范大學;2015年

10 龍湍;水稻T-DNA插入突變?nèi)后w側(cè)翼序列的分離分析和OsaTRZ2的克隆與功能鑒定[D];華中農(nóng)業(yè)大學;2014年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 董洪奎;面向可視化納米操作的DNA運動學建模及誤差實時校正方法[D];沈陽理工大學;2014年

2 聞金燕;水溶性羧基和吡啶基咔咯大環(huán)與DNA和人血清蛋白的相互作用[D];華南理工大學;2015年

3 江懌雨;水溶性羧酸卟啉及其配合物與DNA和人血清蛋白的相互作用[D];華南理工大學;2015年

4 高志森;比較外周游離循環(huán)腫瘤DNA與癌胚抗原監(jiān)測非小細胞肺癌根治術前后腫瘤負荷變化的初步研究[D];福建醫(yī)科大學;2015年

5 丁浩;血漿循環(huán)DNA完整性及多基因甲基化對肺癌診斷價值的研究[D];河北大學;2015年

6 王鵬;基于碳點@氧化石墨烯復合材料DNA生物傳感器的構(gòu)建及用于PML/RARα基因檢測[D];福建醫(yī)科大學;2015年

7 李海青;轉(zhuǎn)堿篷和鹽角草總DNA的耐鹽紫花苜蓿的選育[D];內(nèi)蒙古大學;2015年

8 李婷婷;小鼠DNA模式識別重要受體的分子結(jié)構(gòu)特征及其功能研究[D];中國農(nóng)業(yè)科學院;2015年

9 劉瑞斯;抗癌藥物奧沙利鉑與DNA相互作用的原子力顯微鏡觀察研究[D];東北林業(yè)大學;2015年

10 熊忠;芳香二肽與一價金屬離子間相互作用及DNA切割活性的研究[D];鄭州大學;2015年

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本文編號：780777