發(fā)布時間：2017-09-02 17:07

  本文關鍵詞：核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎患者療效觀察及應答預測因素分析

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【摘要】：研究背景：慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB),簡稱慢乙肝。據(jù)WHO最新報道,目前全球約有20億人曾感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV),其中2.4億人為慢性HBV感染者,每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝硬化、肝細胞癌和肝衰竭。在我國CHB是常見的傳染病之一。據(jù)2006年全國乙型肝炎血清流行病學調(diào)查結果顯示,我國慢性HBV感染者約有9300萬人,其中CHB患者約2000萬,而每年都有約20萬患者死于終末期肝病及其并發(fā)癥。近年來,CHB的治療手段持續(xù)進展,對慢性HBV感染者而言,HBV在肝細胞內(nèi)持續(xù)存在并且呈不斷復制狀態(tài)是導致病情進展的關鍵,因此長期在最大程度上抑制HBV病毒復制是抗病毒治療從而控制病情進一步發(fā)展的核心。目前已有研究結果表明,抗病毒治療能減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化,顯著減少肝硬化、肝細胞癌和肝衰竭的發(fā)生。目前抗HBV病毒治療的藥物主要包括兩大類,即α-干擾素和核苷(酸)類似物(NAs, nucleos(t)ide analogues)。由于NAs具有應用方便,安全性強,不良反應少,禁忌癥少以及抑制病毒復制活性強,能較快改善病情等優(yōu)點,是目前臨床上常用的治療CHB的抗病毒藥物。阿德福韋酯(adefovir dipiovxil, ADV)、拉米夫定(lamivudine, LAM)、替比夫定(telbivudine, LdT)、恩替卡韋(entecavir,ETV)、替諾福韋酯tenofovir, TDF)是臨床上常見的NAs,然而臨床上使用NAs治療的患者絕大部分都需要長期服藥,甚至終身服藥,不同患者NAs抗病毒療效差異較大,有些患者能達到持續(xù)病毒學應答及持續(xù)HBeAg血清學轉換,甚至有些患者能達到HBsAg消失,而有些患者卻發(fā)生原發(fā)無應答以及病毒學突破。目前已有臨床研究證實,NAs抗病毒療效與患者基線特征及抗病毒治療過程中應答情況以及HBV本身特征及初始抗病毒治療方案的選擇和患者的依從性密切相關,因此有必要對不同藥物的抗病毒方案進行優(yōu)化,以提高長期治療過程及停藥后的持續(xù)應答率,降低耐藥等不良事件的發(fā)生。在NAs治療過程中,早期病毒應答情況與其遠期療效及耐藥的發(fā)生密切相關,因此在初始治療時NAs的選擇至關重要。目前全球的指南均推薦初始治療應選擇具有高效抑制病毒復制能力及高基因耐藥屏障的NAs, ETV和TDF都具有強效抑制病毒復制及低耐藥發(fā)生率的特點,已作為乙型肝炎初始治療的一線用藥。但由于國情及經(jīng)濟情況,仍有很多患者選擇LAM等非一線藥物,因此全面了解中國患者對各種NAs的臨床療效,對于實現(xiàn)療效的最優(yōu)化、不良反應最小化、患者依從性最好化以及治療費用最低化具有重要的意義。評價抗病毒治療效果的指標包括生物化學應答、免疫學應答、病毒學應答和組織學應答等,其中病毒學應答是評價抗病毒療效的最直接指標,因此進一步分析影響其抗病毒治療效果的因素可以為優(yōu)化臨床用藥方案做出指導。研究目的：1.觀察核苷(酸)類似物對慢乙肝初治患者抗病毒治療的療效；2.探討慢乙肝初治患者核苷(酸)類似物抗病毒治療病毒學應答的預測因素。研究方法：1.回顧性分析2009年1月至2015年5月南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院門診收治的單用核苷(酸)類似物進行抗病毒治療的219例慢乙肝初治患者。診斷及治療均符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》。所有患者觀察的基線指標包括：(1)基線臨床資料：年齡、性別、家族史、抗病毒藥物選擇；(2)基線臨床檢測指標：乙肝“兩對半”定性、HBV DNA載量(1U/m1)、丙氨酸氨基轉移酶(AST) (IU/L)、天冬氨酸氨基轉移酶(ALT)(IU/L)、AST/ALT值、總膽紅素(μmol/L)、直接膽紅素(μmol/L)、間接膽紅素(μmol/L)、白蛋白(g/L)、肌酸激酶(IU/L)、肌酐(μmol/L)、尿素(mmol/L)以及在治療過程中相關指標的檢測結果；(3)基線臨床檢驗結果：肝脾影像學B超、CT、MRI、肝瞬時彈性成像等檢查。計量資料中HBV DNA水平按照以10為底的對數(shù)轉化后進行分析。統(tǒng)計學分析軟件采用SPSS19.0,正態(tài)分布資料的平均值以均數(shù)±標準差形式表示。計數(shù)資料以率和構成比表示,用x2檢驗進行組間比較。2.根據(jù)治療24周時HBV DNA載量下降情況,分為病毒學應答組、應答不佳組和原發(fā)性治療失敗組。應用二分類logistic回歸法分析基線指標與病毒學應答的關系,以是否發(fā)生病毒學應答為因變量(0=病毒學應答,1=原發(fā)性治療失敗),分析影響病毒學應答發(fā)生的相關因素；以是否發(fā)生病毒學應答為因變量(0=應答不佳,1=病毒學應答),分析影響病毒學應答發(fā)生的相關因素。結果：1.核苷(酸)類似物治療慢性乙型病毒性肝炎患者臨床療效觀察：(1)恩替卡韋：共87例,其中HBeAg陽性患者54例,HBeAg陰性患者33例。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為1.85%、11.11%、18.52%.33.33%; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為12.12%、27.27%、45.45%、48.48%。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計發(fā)生HBeAg血清學轉換率分別為3.70%、9.26%、11.11%、12.96%。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周生物化學應答率分別為64.81%、85.18%、94.44%、96.29%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為3.71%；HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計生物化學應答率分別為72.73%、81.82%、93.94%、93.94%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為6.06%。所有初治使用恩替卡韋治療慢乙肝的患者均未出現(xiàn)耐藥情況�；颊呋�血清ALT≥2×ULN, HBeAg陽性患者在12、24、48周生物化學應答率分別為71.4%、89.3%.100%; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計生物化學應答率分別為70.6%、82.4%、88.2%、94.1%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為5.9%。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為7.14%、14.29%、28.57%、39.29%；HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為11.76%、11.76%、29.41%、41.18%。觀察初治使用恩替卡韋治療慢乙肝的患者在治療過程中發(fā)生HBeAg血清學轉換的患者有4例,占14.3%�；颊呋�年齡大于40歲且血清ALT大于1×ULN小于2×ULN,HBeAg陽性患者在12、24、48周生物化學應答率分別為0%、0%、20%、40%；HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計生物化學應答率分別為0%、0%、0%、16.67%。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為0%、20%.20%.40%; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為16.67%、50%、83.33%、83.33%。觀察初治使用恩替卡韋治療慢乙肝的患者在治療過程中發(fā)生HBeAg血清學轉換的患者有4例,占36.36%。(2)拉米夫定：共57例,其中HBeAg陽性患者41例,HBeAg陰性患者16例。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為0%、0%、10%、35%; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為11.76%、17.65%.35.29%.52.94%。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計發(fā)生HBeAg血清學轉換率分別為0%、5%、10%、17.50%。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周生物化學應答率分別為37.5%、70%、80%、85%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為15%；HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計生物化學應答率分別為58.82%、76.47%、82.35%、82.35%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為17.65%�；颊呋�血清ALT≥2×ULN, HBeAg陽性患者在12、24、48、96周生物化學應答率分別為76.47%、82.35%、94.12%、94.12%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為5.88%；HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計生物化學應答率分別為33.33%、66.67%、83.33%、83.33%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為16.67%。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為0%、0%、4.76%.47.62%; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為0%、0%、0%、20%。觀察初治使用拉米夫定治療慢乙肝的患者在治療過程中發(fā)生HBeAg血清學轉換的患者有6例,占28.57%�；颊呋�年齡大于40且血清ALT大于1 ×ULN小于2×ULN, HBeAg陽性患者在12、24、48、96周生物化學應答率分別為35.71%、71.43%、78.57%、85.71%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為14.29%;HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計生物化學應答率分別為75%、100%、100%、100%,未出現(xiàn)轉氨酶反復異常的患者。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為0%、0%、7.14%、14.29%；HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為12.5%、12.5%、50%、50%。觀察初治使用拉米夫定治療慢乙肝的患者在治療過程中發(fā)生]HBeAg血清學轉換的患者有2例,占14.29%。(3)替比夫定：共43例,其中HBeAg陽性患者34例,HBeAg陰性患者9例。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為2.94%、8.82%、23.53%、35.29%; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為0%、44.44%、66.67%、77.78%。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計發(fā)生HBeAg血清學轉換率分別為2.94%、2.94%、8.82%、14.71%。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周生物化學應答率分別為64.71%、76.47%、82.35%、82.35%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為17.65%；HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計生物化學應答率分別為66.67%、77.78%、100%、100%,未出現(xiàn)轉氨酶反復異常的患者�；颊呋�血清ALT≥2×ULN, HBeAg陽性患者在12、24、48、96周生物化學應答率分別為76.47%、82.35%、94.12%、94.12%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為5.88%;HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計生物化學應答率分別為33.33%、66.67%、83.33%、83.33%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為16.67%。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為5.88%、11.76%、47.06%、64.71%; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為0%、16.67%、66.67%、66.67%。觀察初治使用拉米夫定治療慢乙肝的患者在治療過程中發(fā)生HBeAg血清學轉換的患者有6例,占28.57%�；颊呋�年齡大于40且血清ALT大于1 ×ULN小于2xULN, HBeAg陽性患者在12、24、48、96周生物化學應答率分別為83.33%、91.67%、91.67%、91.67%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為8.33%；HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計生物化學應答率分別為50%、100%、100%、100%,未出現(xiàn)轉氨酶反復異�；颊�。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為0%、8.33%、8.33%、8.33%; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為0%、50%、50%、100%。觀察初治使用替比夫定治療慢乙肝的患者在治療過程中發(fā)生HBeAg血清學轉換的患者有1例,占8.33%。(4)阿德福韋酯：共32例,其中HBeAg P性患者23例,HBeAg陰性患者9例。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為0%、0%、0%、4.35%; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為22.22%、22.22%、44.44%、77.78%。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計發(fā)生HBeAg血清學轉換率分別為0%、4.35%、8.79%、17.39%。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周生物化學應答率分別為78.26%、78.26%、86.96%、86.96%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為13.04%；HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計生物化學應答率分別為77.78%、88.89%、100%、100%,未出現(xiàn)轉氨酶反復異常的患者�；颊呋�血清ALT≥2×ULN, HBeAg陽性患者在12、24、48、96周生物化學應答率分別為84.62%、84.62%、92.31%、92.31%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為7.69%；HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計生物化學應答率分別為75%、100%、100%、100%,未出現(xiàn)轉氨酶反復異常的患者。HBeAg陽性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為0%、0%、0%、7.69%；HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為0%、0%、25%、75%。觀察初治使用阿德福韋酯治療慢乙肝的患者在治療過程中發(fā)生HBeAg血清學轉換的患者有3例,占23.08%�；颊呋�年齡大于40歲且血清ALT大于1×ULN小于2×ULN, HBeAg陽性患者在12、24、48、96周生物化學應答率分別為66.67%、66.67%、77.78%、77.78%,出現(xiàn)轉氨酶反復異常比率為22.22%；HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計生物化學應答率分別為66.67%、66.67%、100%、100%,未出現(xiàn)轉氨酶反復異常的患者。HBeAg陽性患者在96周內(nèi)無患者病毒學應答；HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計病毒學應答率分別為66.67%、66.67%、66.67%、66.67%。觀察初治使用阿德福韋酯治療慢乙肝的患者在治療過程中發(fā)生HBeAg血清學轉換的患者有2例,占22.22%。2.核苷(酸)類似物治療慢性乙型病毒性肝炎患者病毒學應答預測因素分析：共212例患者納入研究。核苷(酸)類似物品種的選擇(P=0.008)和性別(P=0.023)分別是治療24周時抗病毒原發(fā)性治療失敗的相關因素；發(fā)生原發(fā)性治療失敗的比率,阿德福韋酯較其他三種抗病毒藥物高,男性較女性高。HBeAg陰性/陽性(P=0.028)和AST/ALT值(P=0.018)是治療24周時發(fā)生應答不佳的相關因素；發(fā)生應答不佳的比率,HBeAg陽性較陰性高,高AST/ALT值較低AST/ALT值的患者高。研究結論：1.恩替卡韋治療HBeAg陰性患者在24周和48周時的病毒學應答率以及48周和96周時HBV DNA檢測小于500 IU/ml的比率均高于HBeAg陽性患者。2.拉米夫定治療HBeAg陰性患者在12周、24周、48周時的病毒學應答率以及12周、24周、48周及96周時HBV DNA檢測小于500 IU/ml的比率均高于HBeAg陽性患者。3.替比夫定治療HBeAg陰性患者在24周、48周及96周時的病毒學應答率以及HBV DNA檢測小于500 IU/ml的比率均高于HBeAg陽性患者。4.阿德福韋酯治療HBeAg陰性患者在12周、24周、48周及96周時的病毒學應答率以及HBV DNA檢測小于500 IU/ml的比率均高于HBeAg陽性患者。5.男性以及選擇阿德福韋酯抗病毒治療24周時發(fā)生原發(fā)性治療失敗的比率較局。HBeAg陽性和AST/ALT值高的患者治療24周時發(fā)生應答不佳的比率較高。
【關鍵詞】：核苷(酸)類似物 慢性乙型肝炎 臨床療效 病毒學應答 預測因素
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R512.62
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-19
• 第一章 核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎患者療效觀察19-56
• 1.1 資料與方法20-22
• 1.2 結果22-50
• 1.3 討論50-56
• 第二章 核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎患者病毒學應答預測因素分析56-62
• 2.1 資料與方法56-57
• 2.2 結果57-59
• 2.3 討論59-62
• 參考文獻62-65
• 附錄65-66
• 成果66-67
• 致謝67-68

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本文編號：779784