本文關(guān)鍵詞：HIV-1融合抑制劑M-T鉤狀結(jié)構(gòu)的作用機(jī)制

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【摘要】：艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immunod-eficiency Syndrome,AIDS),其病毒的膜和宿主細(xì)胞膜的融合在HIV-1(Human Immunod-eficiency Virus Type-1)進(jìn)入細(xì)胞的過程中起著十分重要的作用。在艾滋病病人的臨床治療中,阻斷膜融合的融合抑制劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床。目前上市的融合抑制劑只有恩夫韋肽(Enfuviride,T20),其在臨床應(yīng)用中存在一些缺陷,因此激發(fā)人們研發(fā)新一代的融合抑制劑。但是,設(shè)計活性更高、生物可利用度優(yōu)良的短肽融合抑制劑仍然面臨很大的問題。何玉先等人發(fā)現(xiàn)位于HIV-1跨膜蛋白gp41(Glycoprotein 41of HIV-1)的C-末端的七肽重復(fù)序列上游的兩個殘基(Met626和Thr627)會形成獨特的鉤狀結(jié)構(gòu)(M-T鉤),含有該結(jié)構(gòu)的短肽融合抑制劑和沒有該結(jié)構(gòu)的相比具有更穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)和更高的抑制活性。本課題主要探究M-T鉤狀結(jié)構(gòu)提高短肽融合抑制劑穩(wěn)定性和抗HIV活性的作用機(jī)制。首先,采用分子動力學(xué)模擬的方法,對兩個復(fù)合物(gp41-MT-SC22EK、gp41-SC22EK)的體系進(jìn)行了50 ns的分子動力學(xué)模擬,獲得gp41與融合抑制劑結(jié)合的復(fù)合物隨時間變化的軌跡信息。然后,根據(jù)模擬得到的信息,運用分子力學(xué)-泊松玻爾茲曼表面積(Molecular Mechanics-Poisson-Boltzmann Surface Area,MM-PBSA)方法和分子力學(xué)-廣義波恩表面積(Molecular Mechanics-Generalized Born Surface Area,MM-GBSA)方法計算受體與配體的結(jié)合自由能。結(jié)果發(fā)現(xiàn),含有M-T鉤狀結(jié)構(gòu)的融合抑制劑與受體的結(jié)合自由能低于不含M-T結(jié)構(gòu)的復(fù)合物。通過結(jié)合自由能的分解,發(fā)現(xiàn)范德華能對結(jié)合自由能的貢獻(xiàn)作用最大,是抑制劑與受體結(jié)合的主要推動力。氫鍵的分析中發(fā)現(xiàn),含有M-T鉤狀結(jié)構(gòu)的融合抑制劑與受體形成的氫鍵的數(shù)目要多于不含M-T鉤狀結(jié)構(gòu)的。本課題運用分子動力學(xué)模擬和結(jié)合自由能計算的方法探究了M-T鉤狀結(jié)構(gòu)提高短肽融合抑制劑活性和穩(wěn)定性的作用機(jī)制,得到的研究結(jié)果可以對未來短肽融合抑制劑的設(shè)計提供一些指導(dǎo)作用,也可以用來優(yōu)化現(xiàn)有的融合抑制劑。
【關(guān)鍵詞】：分子動力學(xué)模擬 MM-PB/GBSA 結(jié)合自由能 融合抑制劑 M-T鉤狀結(jié)構(gòu)
【學(xué)位授予單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R512.91
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本文編號：714042