本文關(guān)鍵詞：中國(guó)漢族人群肺結(jié)核病宿主基因易感性全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析探索中國(guó)漢族人群中肺結(jié)核病的宿主遺傳易感性關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。對(duì)已發(fā)表的全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)中非洲及歐洲人群宿主易感變異進(jìn)行驗(yàn)證和比較研究。通過(guò)驗(yàn)證有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)位點(diǎn),根據(jù)單核苷酸多態(tài)性所在位置及周圍基因解釋其生物學(xué)意義及易感機(jī)理。研究人群與方法:1.研究人群:本課題納入的研究對(duì)象包括5149例來(lái)自全國(guó)多家結(jié)核病防治中心的肺結(jié)核病患者及來(lái)自長(zhǎng)征醫(yī)院、北京301醫(yī)院體檢中心的7042位健康體檢者。2.方法1)第一階段:應(yīng)用Illumina Omnizhonghua芯片在ISCAN分型掃描平臺(tái)上對(duì)1853例成年漢族肺結(jié)核(Tuberculosis,TB)患者及3115例健康漢族人群進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性(SNP)基因分型。通過(guò)生物信息學(xué)方法進(jìn)行病例對(duì)照Logistic回歸關(guān)聯(lián)分析,從中獲取候選SNP進(jìn)行后續(xù)驗(yàn)證。2)第二階段:應(yīng)用Illumina Core Exome芯片在ISCAN分型掃描平臺(tái)上對(duì)725例成年漢族結(jié)核患者及3927例健康漢族人群進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性(SNP)基因分型。通過(guò)生物信息學(xué)方法進(jìn)行病例對(duì)照關(guān)聯(lián)分析,并通過(guò)基因型推演(Imputation)對(duì)步驟1所得數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。3)第三階段:在Sequenom i Plex平臺(tái)上檢測(cè)2571例結(jié)核患者進(jìn)行驗(yàn)證,并利用二期Core Exome芯片健康對(duì)照人群基因分型數(shù)據(jù)及其基因型推演結(jié)果進(jìn)行對(duì)照,對(duì)步驟1中所找到的潛在SNP位點(diǎn)和已發(fā)表的非洲及歐洲人群宿主易感變異進(jìn)行驗(yàn)證。4)最終,通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,對(duì)三期數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析(meta-analysis),從中獲得與TB關(guān)聯(lián)性SNP及易感基因。結(jié)果:第一階段,經(jīng)Omni Zhonghua芯片掃描分型和全基因組關(guān)聯(lián)分析,雖然我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格意義上的全基因組顯著位點(diǎn)(P5×10-8),但在6號(hào)、22號(hào)等染色體上發(fā)現(xiàn)可能關(guān)聯(lián)性趨勢(shì),因此,到我們選擇了68個(gè)候選SNP進(jìn)行后續(xù)驗(yàn)證。第二階段,我們經(jīng)Core Exome芯片掃描分型并與第一階段數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析(meta-analysis),發(fā)現(xiàn)rs117435254(Pmeta=1.43×10-11)和rs7364237(Pmeta=3.26×10-9)兩個(gè)全基因組顯著關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。第三階段:我們對(duì)從第一階段數(shù)據(jù)中選擇的68個(gè)候選SNP以及26個(gè)已發(fā)表的GWAS關(guān)聯(lián)位點(diǎn)在獨(dú)立結(jié)核病例樣本中進(jìn)行分型驗(yàn)證。已發(fā)表的26個(gè)GWAS關(guān)聯(lián)位點(diǎn),并未在本研究人群中得到證實(shí)。最終,我們對(duì)以上三階段數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析,得到rs532098(Pmeta=1.47×10-10)和rs9309112(Pmeta=3.14×10-8)兩個(gè)全基因組顯著關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。結(jié)論:我們的研究揭示了中國(guó)漢族人可能存在肺結(jié)核易感基因。研究發(fā)現(xiàn)的四個(gè)全基因組顯著位點(diǎn)分別位于不同的基因區(qū)域:Rs117435254位于SF3A1內(nèi)含子區(qū)域;rs7364237位于PES1基因內(nèi)含子區(qū)域;rs532098位于MHC區(qū)域基因間區(qū);rs9309112位于基因LRPPRC基因內(nèi)含子區(qū)。研究提示,上述SNP及所在基因可能影響中國(guó)漢族人群的結(jié)核易感性。我們對(duì)已發(fā)表的26個(gè)GWAS關(guān)聯(lián)位點(diǎn)進(jìn)行了驗(yàn)證,并未在本研究人群中得到證實(shí)。說(shuō)明在不同種族人群之間存在易感性差異,也可能說(shuō)明本研究的樣本量以及目前的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法還不足以探測(cè)到潛在關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。以上結(jié)論仍需要更大規(guī)模的遺傳學(xué)研究及生物功能研究來(lái)證實(shí)。
【關(guān)鍵詞】：肺結(jié)核 中國(guó)漢族人群 全基因組關(guān)聯(lián)研究 單核苷酸多態(tài)性 易感基因
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R521
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-9
• 縮略詞表9-10
• 引言10-13
• 研究對(duì)象與方法13-23
• 一、對(duì)象13
• 二、試劑13-14
• 三、儀器、芯片和軟件14-15
• 四、技術(shù)方法15-23
• 結(jié)果23-34
• 一、第一階段全基因組關(guān)聯(lián)分析23-28
• 二、第二階段核心外顯子基因掃描28-29
• 三、第三階段基因分型驗(yàn)證29-30
• 四、薈萃分析30-34
• 討論與結(jié)論34-36
• 綜述 成年人肺結(jié)核病的宿主遺傳學(xué)研究進(jìn)展36-44
• 一、引言36
• 二、概況36
• 三、遺傳流行病學(xué)：結(jié)核病宿主遺傳因素36-37
• 四、結(jié)核病候選基因研究37-40
• 五、全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）40-42
• 六、新一代測(cè)序和前景42
• 七、結(jié)論42-44
• 參考文獻(xiàn)44-54
• 在讀期間發(fā)表論文和參加科研工作情況說(shuō)明54-55
• 致謝55

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本文編號(hào)：474883