研究目的和意義HIV-1可以以原病毒cDNA的形式整合至宿主基因組中形成病毒儲存庫,儲存庫中的病毒基因表達(dá)處于沉默狀態(tài),潛伏感染的病毒和細(xì)胞不能被HAART和免疫系統(tǒng)清除,因此一旦停止HAART治療短時間就會造成病毒的反彈。HIV-1儲存庫的存在已成為徹底治愈HIV-1的主要障礙�！肮δ苄灾斡保‵unctional cure）是基于對HIV-1“完全治愈”（Sterilizingcure）的難度的而提出的概念,即在停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后,體內(nèi)病毒能控制在檢測限以下并且CD4+T細(xì)胞的數(shù)量和功能維持正常,臨床無免疫缺陷和疾病進(jìn)展的表現(xiàn)。通過使用逆轉(zhuǎn)錄病毒激活劑（Latency Reversing Agents,LRAs）激活潛伏感染的 HIV-1 儲存庫（“Shock”）;然后通過宿主免疫反應(yīng)和/或細(xì)胞毒性藥物清除HIV-1潛伏感染細(xì)胞（“Kill”）的激活和殺滅策略則是目前研究最為廣泛的一種功能性治愈策略。廣譜中和抗體（bNAbs）不僅可以有效的中和游離的病毒粒子還可以通過其Fc片段介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）殺傷HIV-1感染的細(xì)胞。在對bNAbs以及Env靶蛋白... 

【文章來源】：中國疾病預(yù)防控制中心北京市

【文章頁數(shù)】：162 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖４清除ＨＩＶ－１潛伏感染細(xì)胞的激活和殺滅策略［４９］??

白激酶Ｃ?（ｐｒｏｔｅｉｎ?ｋｉｎａｓｅ?Ｃ，?ＰＫＣ）激動劑；（６）積極轉(zhuǎn)錄延長因子ｂ?（ｐｏｓｉｔｉｖｅ??ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ?ｆａｃｔｏｒ?ｂ，?Ｐ－ＴＥＦｂ）激活劑；（７）其它未分類的激活劑如??出陽１如０！等［３３］。對１＾八５基于藥物靶點的分類如圖５。翻譯后組蛋白修飾是由染??色質(zhì)修飾酶催化的，包括乙�；图谆�。這些表觀遺傳修飾決定了染色質(zhì)的松??緊程度和ＤＮＡ對ＴＦｓ的易接近性，因此對基因表達(dá)的調(diào)控有著很大的影響。組??蛋白乙酸化和去乙�；怯山M蛋白乙酸化酶（Ｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，?ＨＡＴ）或??組蛋白去乙釀化酶（Ｈｉｓｔｏｎｅ?ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ，?ＨＤＡＣ）催化的。去乙酸化的修飾通常??會產(chǎn)生異染色質(zhì)環(huán)境并降低ＤＮＡ對ＴＦｓ的易接近性１５（）］。因此，ＨＤＡＣ對ＨＩＶ－Ｉ??５’?ＬＴＲ染色質(zhì)的去乙�；揎棇Γ龋桑郑睗摲腥镜慕⒑途S持具有一定的作用??［５１１，而ＨＤＡＣ則成為了激活前病毒潛伏感染狀態(tài)的一個重要靶點。ＨＤＡＣｉ可以??改變組蛋白乙�；癄顟B(tài)、松弛染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)Ｐ－ＴＥＦｂ釋放、增強基因轉(zhuǎn)錄水??平從而激活ＨＩＶ－１儲存庫且不會引起廣泛的Ｔ細(xì)胞激活和細(xì)胞因子風(fēng)暴［５２］，是??研宄最多的一類ＬＲＡｓｏＨＤＡＣｉ

ＢＪ２０１５ＥＵ１９?ＵＲＦ０１?０７?Ｒ５?ＭＳＭ?３１１?７７９０??ＣＢＪＢ２５６?ＣＲＦ０７＿ＢＣ?Ｒ５?ＩＤＵ?７５?１００００００??ＣＢＪＢ２５７?ＣＲＦ０７＿ＢＣ?Ｒ５?ＩＤＵ?３７６?１００００??２０１００２５９?Ｂ＇?Ｒ５?ＦＰＤ＊?５０６?５０１１８７??２０１００９６８?Ｂ；?Ｒ５?ＦＰＤ?４４０?１５８４８９??＊ＦＰＤ：?Ｆｏｒｍａｒ?ｐｌａｓｍａ?ｄｏｎｏｒｓ．??２．多價雙特異性抗體中和活性分析??２．１多價雙特異性抗體對ＨＩＶ－１實驗室標(biāo)準(zhǔn)毒株中和活性分析??ＬＳＥＶｈ－ＬＳ－Ｆ對實驗室標(biāo)準(zhǔn)株的中和活性分析，受試毒株包括ＮＬ４－３以及??Ｂａｌ〇ＶＲＣ０１對ＮＬ４－３以及Ｂａｌ的中和１Ｃ５０的幾何平均數(shù)分別為０．５８±?０．１２?ｎＭ、??０．３２?±?０．０２?ｎＭ。?ＬＳＥＶｈ－ＬＳ－Ｆ對ＮＬ４－３以及Ｂａｌ的中和ＩＣ５０的幾何平均數(shù)比??ＶＲＣ０１?降低了?２９?倍和?６．４?倍，分別為?０．０２?±０．０１?ｎＭ、０．０５?±０．０２?ｎＭ?（圖?１．１）。??結(jié)果表明ＬＳＥＶｈ－ＬＳ－Ｆ對實驗室標(biāo)準(zhǔn)株具有很好的中和效果，且其中和能力要優(yōu)??于ＶＲＣ０１。Ｍ３３６作為抗體對照對ＨＩＶ－１實驗室標(biāo)準(zhǔn)株沒有中和效果。??ＮＬ４－３?Ｂａｌ??

【參考文獻(xiàn)】：
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