發(fā)布時(shí)間：2020-01-22 22:04

【摘要】：HIV-1整合酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成是抗艾滋病藥物研究的熱點(diǎn)之一，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多化合物具有不同程度的抗HIV-1整合酶活性，其中，芳基β-二酮酸衍生物是迄今為止唯一一類上市的、也是唯一一類作用機(jī)制明確的HIV-1整合酶抑制劑。本課題組前期合成的1,2,3-三唑取代的水楊酸衍生物具有較好的整合酶抑制活性，在此基礎(chǔ)之上，通過對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計(jì)了本文的目標(biāo)化合物，并對(duì)其合成方法進(jìn)行了研究。 1、N-羥基三唑甲酰胺衍生物的設(shè)計(jì)與合成 通過對(duì)1,2,3-三唑取代的水楊酸衍生物中水楊酸進(jìn)行“開環(huán)”設(shè)計(jì)，并結(jié)合具有較高HIV-1整合酶抑制活性的N-羥基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺，設(shè)計(jì)了全新的目標(biāo)化合物，即N-羥基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物和N-羥基-1-芐基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物。并利用快捷、經(jīng)濟(jì)、綠色的“點(diǎn)擊化學(xué)”，由N-羥基丙炔酰胺分別與苯基疊氮衍生物和芐基疊氮衍生物進(jìn)行反應(yīng)成功合成了14個(gè)目標(biāo)化合物，并通過1H NMR、13C NMR、IR和MS對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。 2、1,2,3-三唑并吡啶酮甲酸衍生物的設(shè)計(jì)與合成 在N-羥基三唑甲酰胺衍生物中，三唑和藥效團(tuán)以單鍵相連，很可能會(huì)由于化學(xué)鍵的自由旋轉(zhuǎn)，而帶來不利構(gòu)象，故結(jié)合HIV-1整合酶抑制劑Elvitegravir的藥效團(tuán)特點(diǎn)，將1,2,3-三唑取代的水楊酸衍生物中水楊酸骨架優(yōu)化為1,4-二氫吡啶酮甲酸，并將三唑環(huán)和吡啶環(huán)“并環(huán)”設(shè)計(jì)了一系列全新的雙環(huán)類三唑并吡啶酮甲酸衍生物。并通過九步反應(yīng)，成功合成了15個(gè)1,2,3-三唑并吡啶酮甲酸。且各個(gè)中間體均經(jīng)過核磁得以確認(rèn)，而目標(biāo)化合物均經(jīng)過1H NMR、13C NMR、IR和MS的表征。 采用MAGI法，對(duì)以上所述的29個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外抗HIV-1生物活性測(cè)試。結(jié)果表明：所有目標(biāo)化合物的抗HIV-1活性均不理想。
【圖文】：

艾滋病在全世界流行的主要病毒。而后者主要局限于西非地區(qū)，病毒的毒性較弱，病程較長(zhǎng)，癥狀也較輕。不同地區(qū)流行的亞型不同，同一亞型在不同地區(qū)也存在一定差異。HIV 的結(jié)構(gòu)如圖1-1所示。圖1-1 人類免疫缺陷病毒(HIV)結(jié)構(gòu)示意圖Fig. 1-1 the inner structure of human immunodeficiency virus (HIV)HIV-1病毒感染人體正常細(xì)胞的過程如圖1-2所示。首先病毒外膜的糖蛋白

北京 業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文120與宿主細(xì)胞表面的 CD4受體及輔助受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞，脫去蛋白質(zhì)外殼放出基因 RNA 和逆轉(zhuǎn)錄酶(reverse transcriptase, RT)，然后在 RT 的作用下， RNA 逆轉(zhuǎn)錄為前病毒 DNA，病毒 DNA 被整合酶(integrase, IN)整合進(jìn)入宿胞的染色體進(jìn)行復(fù)制。病毒 DNA 進(jìn)行基因表達(dá)產(chǎn)生多聚蛋白，病毒的蛋白rotease, PR)將其裂解，變成各種有活性的結(jié)構(gòu)和功能蛋白，然后與復(fù)制的 HI傳物質(zhì) RNA 組裝成為成熟的子代病毒，釋放出來進(jìn)一步感染更多的體細(xì)胞
【學(xué)位授予單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R512.91

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本文編號(hào)：2572090