【摘要】：病毒感染是人類目前面臨的巨大威脅之一,流感病毒、HIV、埃博拉、SARS.乙肝病毒等嚴(yán)重威脅人類生命健康。免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)能快速且有效的清除病毒感染,在機(jī)體抵抗病毒感染過(guò)程中起著極其重要的作用。但另一方面,病毒感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)如果失調(diào),比如持續(xù)存在或者過(guò)度放大,又會(huì)導(dǎo)致組織器官損傷,引起各種疾病,甚至死亡的發(fā)生。因此探究病毒感染過(guò)程中炎癥反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制不僅有助于設(shè)計(jì)新的抗病毒策略,還能為病毒感染相關(guān)的炎癥性疾病的治療提供干預(yù)手段。固有免疫識(shí)別系統(tǒng),尤其是模式識(shí)別受體,在機(jī)體抵抗病毒感染和誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。Toll樣受體、RIG-Ⅰ樣受體、cGAS等能夠通過(guò)對(duì)病毒DNA或者RNA的識(shí)別,一方面誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素產(chǎn)生抑制病毒復(fù)制,另一方面通過(guò)活化NF-κB、MAPK等信號(hào)通路誘發(fā)炎癥反應(yīng)。NOD樣受體作為一類重要的模式識(shí)別受體,在機(jī)體抵抗病毒感染和誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)過(guò)程中也發(fā)揮重要作用。NOD樣受體中一些重要的成員可以和很多其它的蛋白形成一個(gè)叫炎癥小體的多聚復(fù)合體。炎癥小體主要由受體蛋白(主要為NOD樣受體)、接頭蛋白ASC和caspase-1組成,其主要功能是誘導(dǎo)沒(méi)有生物活性的IL-1p和IL-18的前體加工剪切成具有生物活性的IL-1β和IL-18,并促進(jìn)其分泌,從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。近年來(lái)的研究表明炎癥小體在識(shí)別病毒感染,啟動(dòng)固有免疫和炎癥反應(yīng)方面起關(guān)鍵作用。比如牛痘病毒和鼠巨細(xì)胞病毒等DNA病毒可以通過(guò)活化AIM2炎癥小體促進(jìn)固有免疫和炎癥反應(yīng),而流感病毒(Flu)、仙臺(tái)病毒(Sev)、水泡口炎病毒(VSV)、腺病毒(AdV)和單純皰疹病毒(HSV)等RNA和DNA病毒則可以通過(guò)活化NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)固有免疫和炎癥反應(yīng)。AIM2炎癥小體識(shí)別DNA病毒感染是通過(guò)其自身直接與DNA結(jié)合得以活化,但是病毒如何通過(guò)NLRP3炎癥小體誘發(fā)固有免疫和炎癥反應(yīng)的細(xì)胞和分子機(jī)制還很不清楚。因此探究病毒誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化的調(diào)控機(jī)制不僅有助于了解NLRP3炎癥小體活化和調(diào)控的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,還有助于闡明病毒性炎癥的發(fā)生和調(diào)控機(jī)制,并為病毒相關(guān)的炎癥性疾病提供潛在的干預(yù)策略。鑒于病毒感染過(guò)程中炎癥小體活化及炎癥反應(yīng)發(fā)生的調(diào)控機(jī)制還很不清楚,本文將探究NLRP3炎癥小體識(shí)別病毒感染的分子機(jī)制及識(shí)別之后NLRP3炎癥小體的活化和調(diào)控機(jī)制。本研究中,我們發(fā)現(xiàn)在骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞(BMDM)中抑制壞死小體RIP1或者RIP3蛋白能顯著抑制包括流感病毒在內(nèi)的RNA病毒誘導(dǎo)的炎癥小體活化,但并不影響DNA病毒誘導(dǎo)的炎癥小體活化。通過(guò)co-IP和免疫熒光的實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)RNA病毒感染能促進(jìn)巨噬細(xì)胞中形成RIP1-RIP3蛋白復(fù)合物,而且該蛋白復(fù)合物進(jìn)一步通過(guò)活化DRP1誘導(dǎo)線粒體fission和損傷,從而活化NLRP3炎癥小體。另外,我們還發(fā)現(xiàn)RNA病毒活化的炎癥小體不依賴RIP1-RIP3下游促進(jìn)細(xì)胞壞死的重要蛋白MLKL和PGAM5。最后,我們發(fā)現(xiàn)在RIP3缺陷小鼠中RNA病毒感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)也有大幅度削弱。這些研究結(jié)果表明RIP1-RIP3蛋白復(fù)合物不僅在細(xì)胞壞死中起關(guān)鍵作用,也在RNA病毒活化NLRP3炎癥小體過(guò)程中發(fā)揮重要作用,為病毒感染相關(guān)炎癥性疾病的治療提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
【圖文】：

ＮＡＣＨＴ結(jié)構(gòu)域是ＮＬＲｓ家族成員中唯一的同源結(jié)構(gòu)域，其功能是通過(guò)Ｈa愬義纖嵯儻簦ǎ粒裕校┮覽檔墓丫芻醇せ釹掠渦藕擰ｅ義賢ü冉希危蹋遙蠹易宄稍鋇慕峁�，，礄穴哇E保保┲�，晤U欠⑾鄭危蹋遙蠹易宄稍痹阱義轄系那自敵裕準(zhǔn)敖峁溝淖槌上嗨菩允嵌雜Φ模藝庵窒嗨菩栽冢危蹋遙蠹易邋義銑稍蹦諤逑值撓任饗�，永@涫竊誚峁褂虻淖槌繕�。睙峒偽Ｌ＿b醒羌易宄稍�，几辶x蝦踉誚峁股暇校危粒茫齲越峁褂潁蹋遙遙蠛停校伲膩澹雀黿峁褂潁ǎ櫻悖瑁潁錚洌澹蟈澹幔睿溴義希插義

本文編號(hào)：2569110