【摘要】：病毒感染是人類目前面臨的巨大威脅之一,流感病毒、HIV、埃博拉、SARS.乙肝病毒等嚴重威脅人類生命健康。免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)能快速且有效的清除病毒感染,在機體抵抗病毒感染過程中起著極其重要的作用。但另一方面,病毒感染導致的炎癥反應(yīng)如果失調(diào),比如持續(xù)存在或者過度放大,又會導致組織器官損傷,引起各種疾病,甚至死亡的發(fā)生。因此探究病毒感染過程中炎癥反應(yīng)的調(diào)控機制不僅有助于設(shè)計新的抗病毒策略,還能為病毒感染相關(guān)的炎癥性疾病的治療提供干預(yù)手段。固有免疫識別系統(tǒng),尤其是模式識別受體,在機體抵抗病毒感染和誘導炎癥反應(yīng)過程中起著關(guān)鍵的作用。Toll樣受體、RIG-Ⅰ樣受體、cGAS等能夠通過對病毒DNA或者RNA的識別,一方面誘導Ⅰ型干擾素產(chǎn)生抑制病毒復制,另一方面通過活化NF-κB、MAPK等信號通路誘發(fā)炎癥反應(yīng)。NOD樣受體作為一類重要的模式識別受體,在機體抵抗病毒感染和誘導炎癥反應(yīng)過程中也發(fā)揮重要作用。NOD樣受體中一些重要的成員可以和很多其它的蛋白形成一個叫炎癥小體的多聚復合體。炎癥小體主要由受體蛋白(主要為NOD樣受體)、接頭蛋白ASC和caspase-1組成,其主要功能是誘導沒有生物活性的IL-1p和IL-18的前體加工剪切成具有生物活性的IL-1β和IL-18,并促進其分泌,從而誘導炎癥反應(yīng)。近年來的研究表明炎癥小體在識別病毒感染,啟動固有免疫和炎癥反應(yīng)方面起關(guān)鍵作用。比如牛痘病毒和鼠巨細胞病毒等DNA病毒可以通過活化AIM2炎癥小體促進固有免疫和炎癥反應(yīng),而流感病毒(Flu)、仙臺病毒(Sev)、水泡口炎病毒(VSV)、腺病毒(AdV)和單純皰疹病毒(HSV)等RNA和DNA病毒則可以通過活化NLRP3炎癥小體誘導固有免疫和炎癥反應(yīng)。AIM2炎癥小體識別DNA病毒感染是通過其自身直接與DNA結(jié)合得以活化,但是病毒如何通過NLRP3炎癥小體誘發(fā)固有免疫和炎癥反應(yīng)的細胞和分子機制還很不清楚。因此探究病毒誘導NLRP3炎癥小體活化的調(diào)控機制不僅有助于了解NLRP3炎癥小體活化和調(diào)控的信號轉(zhuǎn)導機制,還有助于闡明病毒性炎癥的發(fā)生和調(diào)控機制,并為病毒相關(guān)的炎癥性疾病提供潛在的干預(yù)策略。鑒于病毒感染過程中炎癥小體活化及炎癥反應(yīng)發(fā)生的調(diào)控機制還很不清楚,本文將探究NLRP3炎癥小體識別病毒感染的分子機制及識別之后NLRP3炎癥小體的活化和調(diào)控機制。本研究中,我們發(fā)現(xiàn)在骨髓來源的巨噬細胞(BMDM)中抑制壞死小體RIP1或者RIP3蛋白能顯著抑制包括流感病毒在內(nèi)的RNA病毒誘導的炎癥小體活化,但并不影響DNA病毒誘導的炎癥小體活化。通過co-IP和免疫熒光的實驗,我們發(fā)現(xiàn)RNA病毒感染能促進巨噬細胞中形成RIP1-RIP3蛋白復合物,而且該蛋白復合物進一步通過活化DRP1誘導線粒體fission和損傷,從而活化NLRP3炎癥小體。另外,我們還發(fā)現(xiàn)RNA病毒活化的炎癥小體不依賴RIP1-RIP3下游促進細胞壞死的重要蛋白MLKL和PGAM5。最后,我們發(fā)現(xiàn)在RIP3缺陷小鼠中RNA病毒感染導致的炎癥反應(yīng)也有大幅度削弱。這些研究結(jié)果表明RIP1-RIP3蛋白復合物不僅在細胞壞死中起關(guān)鍵作用,也在RNA病毒活化NLRP3炎癥小體過程中發(fā)揮重要作用,為病毒感染相關(guān)炎癥性疾病的治療提供了潛在的治療靶點。
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ＮＡＣＨＴ結(jié)構(gòu)域是ＮＬＲｓ家族成員中唯一的同源結(jié)構(gòu)域，其功能是通過Ｈa愬義纖嵯儻簦ǎ粒裕校┮覽檔墓丫芻醇せ釹掠渦藕擰ｅ義賢ü冉希危蹋遙蠹易宄稍鋇慕峁梗�，礄穴哇E保保┲校頤欠⑾鄭危蹋遙蠹易宄稍痹阱義轄系那自敵裕準敖峁溝淖槌上嗨菩允嵌雜Φ�，而撬団种相似性在ＮＬ＿b蠹易邋義銑稍蹦諤逑值撓任饗裕繞涫竊誚峁褂虻淖槌繕�。睙峒偽Ｌ＿b醒羌易宄稍�，几辶x蝦踉誚峁股暇校危粒茫齲越峁褂潁蹋遙遙蠛停校伲膩澹雀黿峁褂潁ǎ櫻悖瑁潁錚洌澹蟈澹幔睿溴義希插義

本文編號：2569110