【摘要】：第一部分:宿主因子Naf1調(diào)控HIV-1復(fù)制人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV-1)屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒,其感染細(xì)胞、完成復(fù)制周期主要包括以下幾個環(huán)節(jié):病毒通過受體和輔佐受體結(jié)合宿主靶細(xì)胞(主要是CD4+T細(xì)胞)、脫殼、逆轉(zhuǎn)錄合成雙鏈c DNA進入細(xì)胞核然后整合到宿主基因組上、病毒基因的轉(zhuǎn)錄和剪切、病毒m RNA至細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運、病毒蛋白的翻譯和病毒顆粒的包裝、出芽和成熟等。深入研究HIV-1劫持和利用宿主系統(tǒng)的機制將幫助我們尋找和鑒定針對宿主蛋白的抗病毒藥物和基因治療方法。我們利用基因組學(xué)篩選了多種潛在調(diào)控HIV-1復(fù)制的宿主蛋白,其中Naf1(HIV-1 Nef-associated factor 1)是一種依賴于CRM1(Chromosome region maintenance 1)可在細(xì)胞核/質(zhì)間穿梭的宿主因子,在炎癥反應(yīng)中調(diào)控多種受體介導(dǎo)的信號通路。定位在細(xì)胞質(zhì)中的Naf1可以通過結(jié)合A20蛋白來抑制NF-κB的活化,這種由Naf1引起的NF-κB失活與宿主多種自身免疫疾病的發(fā)病有關(guān)。然而Naf1對HIV-1感染和復(fù)制的影響并不清楚。我們的研究發(fā)現(xiàn)Naf1可促進HIV-1未剪切g(shù)ag m RNA的出核;Naf1這一功能依賴于與另外一個宿主因子CRM1的相互作用,并且與Naf1在細(xì)胞核/質(zhì)間穿梭特性相關(guān)。本研究揭示了宿主因子Naf1調(diào)控HIV-1復(fù)制機制,為抗病毒藥物設(shè)計和基因治療提供了潛在的宿主靶點。第二部分樹突狀細(xì)胞激活潛伏HIV-1的機制研究盡管高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(Highly active antiretroviral therapy,HAART)能夠顯著降低HIV-1病毒感染者血漿病毒載量,延長病人生命,但潛伏/持續(xù)性感染的HIV-1不能被藥物根除,這是當(dāng)前HIV/AIDS治療的難點之一。目前對HIV-1潛伏感染建立、維持和再激活機制還不太清楚。樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DC)作為重要的抗原遞呈細(xì)胞在抗病原體免疫反應(yīng)中能激活T細(xì)胞,并在HIV-1感染過程中發(fā)揮雙刃劍作用。在本研究中,我們探究了DCs在誘導(dǎo)潛伏HIV-1激活中的作用,發(fā)現(xiàn)DCs通過產(chǎn)生抗?jié)摲?xì)胞因子TNF-α激活CD4+T細(xì)胞中潛伏HIV-1的復(fù)制。與HIV-1潛伏感染CD4+T細(xì)胞共培養(yǎng)能促進DCs成熟和TNF-α釋放,這一過程依賴CD40-CD40L信號通路;此外,我們的研究結(jié)果證明,AIDS相關(guān)病原體刺激也能誘導(dǎo)DCs成熟,促進DCs表面CD40表達(dá),從而增強DCs激活潛伏HIV-1的能力。深入理解DCs介導(dǎo)的潛伏HIV-1的激活機制將有助于我們提出新的抗病毒潛伏治療方案,開發(fā)有效清除HIV-1病毒庫的治療策略。
文內(nèi)圖片：
圖片說明：Rev介導(dǎo)HIV-1mRNA的出核
[Abstract]:The first part: host factor Naf1 modulates HIV-1 replication of human immunodeficiency virus (Human Immunodeficiency Virus,HIV-1) belongs to retrovirus, and its replication cycle mainly includes the following links: virus binds to host target cells (mainly CD4 T cells) through receptor and auxiliary receptor, shelled, reverse transcriptional synthesis of double stranded c DNA enters the nucleus and integrates into the host genome. The transcription and shearing of viral genes, the transport of virus m RNA to cytoplasm, the translation of viral proteins and the packaging of virus particles, budding and maturation, etc. Further study on the mechanism of HIV-1 hijacking and utilization of host system will help us to find and identify antiviral drugs and gene therapy methods for host proteins. We used genomics to screen a variety of host proteins that potentially regulate HIV-1 replication. Among them, Naf1 (HIV-1 Nef-associated factor 1) is a host factor that depends on CRM1 (Chromosome region maintenance 1), which can shuttle between nucleus and cytoplasm and regulate multiple receptor-mediated signaling pathways in inflammatory response. Naf1 located in cytoplasm can inhibit the activation of NF- kappa B by binding A20 protein. This inactivation of NF- kappa B caused by Naf1 is related to the pathogenesis of a variety of host autoimmune diseases. However, the effect of Naf1 on HIV-1 infection and replication is not clear. Our study found that Naf1 can promote the nucleation of uncut gag m RNA in HIV-1, and the function of Naf1 depends on the interaction with another host factor CRM1 and is related to the shuttling characteristics of Naf1 between nucleus and cytoplasm. This study revealed the mechanism of host factor Naf1 regulating HIV-1 replication, which provided a potential host target for antiviral drug design and gene therapy. The second part is the mechanism of dendritic cells activating latent HIV-1 although highly effective antiretrovirus therapy for (Highly active antiretroviral therapy,HAART can significantly reduce the plasma viral load and prolong the life of patients infected with HIV-1 virus, but the latent / persistent infection HIV-1 can not be eliminated by drugs, which is one of the difficulties in the treatment of HIV/AIDS. At present, the mechanism of establishing, maintaining and reactivating HIV-1 latent infection is not very clear. Dendritic cells (Dendritic cells,DC), as important antigen presenting cells, can activate T cells in the immune response of antifungal chlamydia and play a double-edged role in the process of HIV-1 infection. In this study, we investigated the role of DCs in inducing latent HIV-1 activation, and found that DCs activated the replication of latent HIV-1 in CD4 T cells by producing anti-latent cytokine TNF- 偽. Co-culture with HIV-1 latent infected CD4 T cells can promote DCs maturation and TNF- 偽 release, which depends on CD40-CD40L signaling pathway. In addition, our results show that AIDS related pathogen stimulation can also induce DCs maturation and promote CD40 expression on DCs surface, thus enhancing the ability of DCs to activate latent HIV-1. Understanding the activation mechanism of DCs-mediated latent HIV-1 will help us to propose a new antiviral latent treatment scheme and develop an effective treatment strategy for clearing HIV-1 virus library.
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R512.91

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5 趙永新 趙穎t，

本文編號：2512366