發(fā)布時間：2018-10-10 07:45

【摘要】：背景：乙型肝炎病毒感染呈全球性分布，慢性乙型肝炎是全球十大死亡原因之一。我國是HBV感染的高發(fā)區(qū)。據(jù)統(tǒng)計，全世界每年死于HBV感染相關(guān)性疾病的大約100萬人。目前，對HBV的感染己經(jīng)采取了較好的預(yù)防措施，但仍存在大量的CHB病人，有效控制HBV感染仍是我們的艱巨任務(wù)。CHB治療最重要的是抗病毒治療：包括干擾素、核苷和核苷酸類似物。因干擾素的應(yīng)用有一定限制[1]，核苷和核苷酸類似物由于安全性較好、適應(yīng)證較廣且服用方便等優(yōu)點，在臨床得以廣泛應(yīng)用。阿德福韋酯由美國Gilead SciencesIn公司研制，于2002年9月被美國FDA批準(zhǔn)上市。替諾福韋酯于2001年10月被美國FDA批準(zhǔn)上市。2008年被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎。目前，替諾福韋酯尚未在我國上市，處于Ⅲ期臨床試驗中。 目的：目前，國內(nèi)關(guān)于阿德福韋酯、替諾福韋酯抗病毒的療效與血藥濃度之間是否有關(guān)的研究較少，本實驗中我們采用LC-MS/MS技術(shù)監(jiān)測患者血漿中阿德福韋、替諾福韋的血藥濃度：谷濃度，利用統(tǒng)計學(xué)分析方法比較：阿德福韋酯、替諾福韋酯的療效與谷濃度之間是否存在一定關(guān)系；同種藥物之間的谷濃度是否存在個體差異（例如性別、年齡、體重、體表面積、體重指數(shù)等）；臨床觀察到的個別患者出現(xiàn)的耐藥或病毒學(xué)應(yīng)答不佳是否與谷濃度有關(guān)。為臨床治療提供一定參考。 方法：本次研究為雙模擬、雙盲、隨機(jī)、活性藥物對照研究，將入組的24例核苷和核苷酸類似物初治的CHB受試者，按1:1隨機(jī)分入TDF300mg/d組和ADV10mg/d組。入選后受試者將在初期12周治療期間每4周進(jìn)行一次常規(guī)的療效和安全性評估，此后每12周一次，總計48周。監(jiān)測肝功能、乙肝病毒標(biāo)志物、HBV DNA定量，同時以LC-MS/MS技術(shù)為平臺，監(jiān)測24例患者在六個時間點的谷濃度，經(jīng)軟件分析，比較阿德福韋酯、替諾福韋酯治療CHB藥物的療效與谷濃度之間是否存在相關(guān)性。 結(jié)果： 1.經(jīng)過阿德福韋酯、替諾福韋酯治療截止至36周和48周時，ALT、AST等肝功能指標(biāo)均明顯下降，且已全部降至正常，ALT、AST復(fù)常率均為100%。HBVDNA定量也呈明顯下降趨勢，治療至36周和48周時，，HBV DNA水平與基線相比均明顯下降，在36周和48周時兩組藥物之間HBV DNA水平的比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.04和p=0.02）。治療截止至36周，ADV、TDF治療組分別有3位（25%）、7位（58.33%）患者的HBV DNA水平低于檢測限以下（20IU/mL），兩種藥物之間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.21）。截止至48周時，ADV、TDF治療組分別有3位（25%）、10位（83.33%）患者的HBV DNA水平低于檢測限以下（20IU/mL），兩種藥物之間比較有統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.01）。 2．阿德福韋酯基線時，HBeAg陽性者有7例，截至48周時，無一例發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而替諾福韋酯基線時，HBeAg陽性患者有8例，截止到48周時，有3例轉(zhuǎn)陰(1例是在12周轉(zhuǎn)陰，2例是在24周轉(zhuǎn)陰)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為37.5%，兩組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.2）。 3．阿德福韋酯、替諾福韋酯谷濃度與年齡無相關(guān)性，與性別有相關(guān)性，女性患者體內(nèi)谷濃度普遍高于男性。阿德福韋酯谷濃度與體重、體重指數(shù)、體表面積無相關(guān)性，替諾福韋酯服用至4周時谷濃度與體重、體重指數(shù)、體表面積呈顯著負(fù)相關(guān)，其余幾個時間點無相關(guān)性。 4.阿德福韋酯、替諾福韋酯各個時間點的ALT、AST復(fù)常與未復(fù)�；颊咧g的谷濃度比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。 5.阿德福韋酯治療組，HBV DNA＜1000IU/ml和≥1000IU/ml谷濃度各個時間點比較除24周有統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.02）外，其余各時間點比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。HBV DNA＜20IU/ml組和≥20IU/ml組谷濃度在各個時間點比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。替諾福韋酯治療后HBV DNA＜1000IU/ml和≥1000IU/ml谷濃度在各個時間點比較8周具有統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.03），24周、36周差異具有邊緣顯著性（p=0.06，p=0.08），12周無統(tǒng)計學(xué)差異。但應(yīng)答者谷濃度平均值在各個時間點均高于無應(yīng)答者。HBV DNA＜20IU/ml和≥20IU/ml谷濃度在各個時間點比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。但替諾福韋酯組應(yīng)答者谷濃度平均值在各個時間點均高于無應(yīng)答者。 6.替諾福韋酯治療至48周時，血清學(xué)轉(zhuǎn)換者與未轉(zhuǎn)換者谷濃度比較有統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.01），24周、36周時比較無統(tǒng)計學(xué)差異。但三個時間點血清學(xué)轉(zhuǎn)換者谷濃度平均值高于未轉(zhuǎn)換者。將TDF組治療截止至48周時，分為血清學(xué)轉(zhuǎn)換者（n=3）與未轉(zhuǎn)換者（n=5）兩組，比較兩組在各個時間點谷濃度差異。血清學(xué)轉(zhuǎn)換者與未轉(zhuǎn)換者谷濃度比較在4周、12周、48周有統(tǒng)計學(xué)差異，其他各時間點雖無統(tǒng)計學(xué)差異，但所有時間點好轉(zhuǎn)組谷濃度平均值均高于未好轉(zhuǎn)組。 7.阿德福韋酯治療至48周時組織學(xué)應(yīng)答好轉(zhuǎn)組與未好轉(zhuǎn)組在各個時間點的谷濃度比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但是在各個時間點，好轉(zhuǎn)組的谷濃度平均值除4周外均高于未好轉(zhuǎn)組。替諾福韋酯治療至48周時，組織學(xué)好轉(zhuǎn)組與未好轉(zhuǎn)組在各個時間點谷濃度比較無統(tǒng)計學(xué)差異。但好轉(zhuǎn)組谷濃度平均值均高于未好轉(zhuǎn)組。 8.阿德福韋酯、替諾福韋酯個別出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答不佳或病毒學(xué)反彈的患者，谷濃度較自身其他時間點更低。 結(jié)論： 1．阿德福韋酯、替諾福韋酯在改善肝功能指標(biāo)ALT、AST上均有很好效果。替諾福韋酯相較于阿德福韋酯，病毒學(xué)應(yīng)答效果更好，血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高，治療CHB的療效更加顯著。 2.阿德福韋酯、替諾福韋酯谷濃度與年齡無相關(guān)性，與性別有一定相關(guān)性，女性患者體內(nèi)谷濃度較男性普遍更高，女性患者可能更利于藥物在體內(nèi)的吸收。阿德福韋酯谷濃度與體重、體重指數(shù)、體表面積無相關(guān)性，替諾福韋酯谷濃度可能與體重、體重指數(shù)、體表面積三要素之間存在一定關(guān)系，體重越重、體重指數(shù)越高、體表面積越大的患者體內(nèi)藥物谷濃度相對越低，考慮在藥物劑量許可范圍內(nèi)，對于上述患者可酌情將藥物加量。 3.阿德福韋酯治療CHB的臨床療效中，組織學(xué)應(yīng)答與谷濃度可能有關(guān)，其他與谷濃度高低可能無關(guān)。替諾福韋酯治療CHB的臨床療效與谷濃度有一定相關(guān)性，對于臨床療效不佳的患者可在劑量許可范圍內(nèi)酌情增加藥物劑量。且兩種藥物谷濃度越低，可能越容易導(dǎo)致治療病毒學(xué)應(yīng)答不滿意或出現(xiàn)病毒學(xué)耐藥，可臨床監(jiān)測谷濃度在患者治療過程中的動態(tài)變化，可能對疾病治療提供一定參考。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

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相關(guān)碩士學(xué)位論文 前2條

1 孫德清;健康志愿者口服阿德福韋酯片的耐受性試驗及藥代動力學(xué)研究[D];山東大學(xué);2005年

2 張思敏;恩替卡韋分散片與博路定治療慢性乙型肝炎療效觀察及血藥濃度檢測[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2012年

本文編號：2261212