【摘要】：人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS),自1981年發(fā)現(xiàn)至今已有30多年,仍在嚴(yán)重威脅人類的健康。高效抗逆轉(zhuǎn)錄藥物療法(HAART)的發(fā)展有效控制了HIV患者病情的進(jìn)展,使得HIV成為一種慢性病,一旦中斷HAART治療后,病毒會很快反彈,因此病人不得不終生服藥。HIV難以治愈的主要原因是細(xì)胞中潛伏存在的病毒儲存庫。清除病毒儲存庫最有希望的策略之一是shock and kill,即先用藥物激活潛伏HIV儲存庫的轉(zhuǎn)錄表達(dá),然后利用機(jī)體免疫系統(tǒng)或細(xì)胞病變效應(yīng)殺死這些激活后的感染細(xì)胞。目前已有多種類型的HIV病毒儲存庫激活劑正在研究開發(fā)中,例如IL-2、CD3單克隆抗體等會引起普遍的T細(xì)胞激活現(xiàn)象,但同時引起細(xì)胞毒性并且釋放炎性因子;組蛋白去乙�；敢种苿�(HDACis)丙戊酸鈉(VPA)和環(huán)庚烷異羥肟酸(SAHA)也已被證明在體外可高效誘導(dǎo)HIV轉(zhuǎn)錄的,但其臨床治療效果不佳。因此研發(fā)新型的小分子化合物用以高效安全地激活HIV潛伏病毒儲存庫是非常有必要的。吡喃并吲哚類化合物被廣泛用于藥物研發(fā),它已被證明具有抗炎、抗腫瘤、抗細(xì)菌感染等生物活性。在先前的工作中,我們的合作者發(fā)展了一種高效合成二氫吡喃吲哚衍生物的有機(jī)催化合成方法,得到了一系列吡喃并吲哚類化合物。在本研究中,我們對這些化合物可能的生物活性進(jìn)行了研究。首先使用細(xì)胞模型—J-lat A10.6細(xì)胞系,對這些化合物進(jìn)行了篩選以發(fā)現(xiàn)可能的病毒儲存庫激活劑。通過細(xì)胞模型篩選實(shí)驗(yàn)以及化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造,我們最終證實(shí)化合物GIBH-LRA002 (2-氨基-3-氰基-9-甲基-4-(三氟甲基)-4,9-二氫吡喃并[2,3-b]吲哚-4-羧酸乙酯)具有最優(yōu)的激活效果。由于細(xì)胞系潛伏感染模型并不能很好地代表艾滋感染者體內(nèi)的病毒儲存庫情況,因此我們進(jìn)一步驗(yàn)證了該化合物對SIV感染獼猴和HIV患者體內(nèi)CD4+T細(xì)胞中潛伏病毒儲存庫的激活效果,研究結(jié)果表明了GIBH-LRA002可有效的激活這些原代CD4+T細(xì)胞中潛伏病毒儲存庫。此外,我們的研究也發(fā)現(xiàn)GIBH-LRA002對細(xì)胞活性沒有顯著影響。還初步證明了GIBH-LRA002不會導(dǎo)致T細(xì)胞的非特異活化,這將有利于阻止CD4+T細(xì)胞的過度活化,從而可降低病毒儲存庫激活后產(chǎn)生的新生病毒顆粒的擴(kuò)散�？傊�,本研究表明了 GIBH-LRA002對HIV潛伏病毒儲存庫有良好的激活效果,且不會引起明顯的細(xì)胞毒性和非特異激活,是一個值得深入研究的HIV病毒儲存庫激活候選藥物。本論為將對HIV的治愈或功能治愈提供重要參考。
[Abstract]:Human acquired immunodeficiency syndrome (AIDS),) has been discovered for more than 30 years since its discovery in 1981 and is still a serious threat to human health. The development of (HAART) has effectively controlled the progress of patients with HIV, making HIV a chronic disease. Once HAART treatment is interrupted, the virus bounces back quickly. The main reason why patients have to take drugs for life. HIV is hard to cure is the virus repository that lurks in the cells. One of the most promising strategies for clearing viral repositories is that shock and kill, is first used to activate the transcription expression of latent HIV repositories and then to kill these activated infected cells by using the immune system or cytopathic effects. At present, there are many kinds of HIV virus library activators, such as IL-2,CD3 monoclonal antibody, which can cause T cell activation, but also cause cytotoxicity and release inflammatory factors. Histone deacetylase inhibitor (HDACis) valproate sodium (VPA) and cycloheptane hydroxamic acid (SAHA) have also been shown to efficiently induce HIV transcription in vitro, but its clinical efficacy is poor. Therefore, it is necessary to develop new small molecular compounds to efficiently and safely activate the HIV latent virus repository. Pyran-indoles have been widely used in drug research and development, and have been proved to have anti-inflammatory, anti-tumor, anti-bacterial infection and other biological activities. In our previous work, our collaborators developed an organic catalytic synthesis method for the synthesis of dihydropyranindoles with high efficiency and obtained a series of pyranoindole derivatives. In this study, we studied the possible biological activities of these compounds. First, the cell model of -J-lat A10.6 cell line was used to screen these compounds to identify possible viral repository activators. Through the cell model screening experiment and the structure optimization modification of the compound, we finally confirmed that the compound GIBH-LRA002 (2-amino-3-cyano-9-methyl-4- (trifluoromethyl) -4-dihydropyrromoxylic acid) has the best activation effect. Because the model of latent infection of cell line does not represent the virus repository in HIV infected person, Therefore, we further verified the activation effect of this compound on CD4 T cells in CD4 T cells of SIV infected rhesus monkeys and HIV patients. The results showed that GIBH-LRA002 could effectively activate these latent virus repositories in primary CD4 T cells. In addition, our study also found that GIBH-LRA002 has no significant effect on cell activity. It was also preliminarily proved that GIBH-LRA002 does not lead to the non-specific activation of T cells, which will help to prevent the excessive activation of CD4 T cells, and thus reduce the proliferation of new virus particles generated by the activation of virus repositories. All in all, this study shows that GIBH-LRA002 has a good activation effect on HIV latent virus repository and does not cause obvious cytotoxicity and non-specific activation. It is a promising candidate for activation of HIV virus repository. This theory provides an important reference for the cure or functional cure of HIV.
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R512.91

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本文編號：2205114