發(fā)布時間：2018-05-18 17:56

  本文選題：丙型肝炎 + 治療　； 參考：《吉林大學》2014年博士論文

【摘要】：全球范圍內(nèi)每年有30,000,000-40,000,000人新發(fā)丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染，我國新發(fā)HCV感染病例也呈逐年上升趨勢。HCV感染后，約75-80%的病人不能自發(fā)清除HCV而發(fā)展成慢性感染。目前干擾素聯(lián)合利巴韋林的標準治療方案只能使約一半的病人治愈，其余不能清除HCV的病人將可能進展為肝硬化、肝癌，這也成為西方國家肝移植的主要原因。用藥依從性對抗HCV療效起重要作用，未用藥何以產(chǎn)生療效？雖然治療慢性疾病中藥物依從性的重要性已有報道，但真實的臨床實踐中，難免有病人因各種原因存在一定的不依從，因此，不依從程度與療效之間的關系及提高依從性的方法值得深入分析。宿主對丙型肝炎的免疫反應是病毒清除和肝臟疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。CD24在炎癥和免疫反應中起著重要的作用，且CD24的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與慢性乙型肝炎的發(fā)生風險和進展密切相關，但CD24對自發(fā)及抗病毒治療誘導的HCV清除的研究，目前國內(nèi)外尚無相關報道。本研究將對真實的臨床實踐中慢性HCV感染病人依從性的變化及其對療效的影響進行深入研究，同時分析另一重要的宿主免疫分子CD24對慢性丙型肝炎的抗病毒治療療效的影響。 因此本研究第一部分采用經(jīng)濟而有效的重組普通IFN-α2b5MU每周3次皮下注射聯(lián)合利巴韋林900mg/日口服，療程48周，治療結束后隨訪24周的方案進行抗HCV治療。對參與治療的353例病人進行治療前橫斷面研究，，包括患者一般信息、基線的肝臟病毒學、生化學及影像學評估，并對患者進行HCV及其治療知識的普及�？v向隨訪研究包括開始治療后2周、4周、12周、24周、48周、72周進行回訪并發(fā)放、計數(shù)藥物，監(jiān)測HCV RNA載量、肝臟生化學、影像學變化及用藥依從性、不良反應及相應的治療。 第一部分實驗結果如下： 意向性（ITT）分析和符合方案（PP）分析表明抗病毒治療反應在治療開始后第24周達最高，隨后出現(xiàn)輕度下降； 在開始治療后的前12周，兩種抗病毒藥物的依從性均很高，隨著治療的進行，兩種藥物的服藥依從性均呈下降趨勢，利巴韋林尤其明顯； 早期病毒學應答（EVR）和持續(xù)病毒學應答（SVR）隨著利巴韋林用藥依從性的增加而增加，利巴韋林依從性≥60%患者的應答率明顯高于利巴韋林依從性60%的患者。 利巴韋林依從性對病毒學應答的影響在HCV基因型1B的患者較2A型患者更為明顯； 每個12周的治療間隔中利巴韋林依從性≥60%的患者均比利巴韋林依從性60%的患者會獲得明顯高的SVR率。 本部分研究尚對較差依從性產(chǎn)生的原因進行了總結分析，期望給醫(yī)務人員以提示，加強對病人不依從的監(jiān)督，以取得好的療效。結果表明藥物不良反應（乏力、周身酸痛、血小板降低、白細胞降低、頭暈、甲低、甲減、皮疹、貧血、精神抑郁）和其他非藥物原因（出差、農(nóng)忙、外傷）是導致較差依從性的主要原因。 本研究第二部分采用采用焦磷酸測序法，對544例慢性HCV感染（CHC）病人、78例自發(fā)HCV清除（SHC）病人和215例健康對照者，進行共刺激分子CD24-P534,P170, P1527位點和IFNL3rs12979860位點的基因變異的檢測。在慢性HCV感染組，362人參與了重組干擾素α2b聯(lián)合利巴韋林48周的抗HCV治療并與治療結束后隨訪24周。外周血單個核細胞及其亞群表面CD24蛋白表達水平采用流式細胞術進行檢測。 第二部分實驗結果如下： 與慢性HCV感染組相比，自發(fā)HCV清除組的P170CT和CT/TT基因型表達明顯增高，CT型在慢性HCV感染組和自發(fā)HCV清除組的百分比分別為62.8%比47.2%；CT/TT型在慢性HCV感染組和自發(fā)HCV清除組的百分比分別為75.6%比60.3%。 多元素回歸分析結果表明，P170(CD24Ala57Val)多態(tài)性是自發(fā)HCV清除的獨立預測因素，對CT基因型校正后的OR=2.11,95%CI=1.19-3.73, P=0.010；對CT/TT基因型，校正后的OR=2.01,95%CI=1.15-3.49, P=0.014。 Cox回歸分析和秩和檢驗發(fā)現(xiàn)CD24單核苷酸多態(tài)性和治療誘導的HCV清除之間無相關性。攜帶CT/TT基因型的病人較CC基因型的病人有更高的T細胞表面CD24表達。 綜上所述，治療依從性隨著抗病毒治療的進行而逐漸降低，利巴韋林表現(xiàn)得更明顯；利巴韋林更高的依從性會導致更高的早期和持續(xù)病毒學應答，這種影響對HCV基因1B型的患者更明顯；在中國漢族人群中CD24Ala57Val多態(tài)性及其相應的CD24表達水平的變化是自發(fā)HCV清除的重要的預測因素，但對抗病毒藥物治療誘導的HCV清除無影響。
[Abstract]:There are 30000000-40000000 new hepatitis C virus (Hepatitis C virus, HCV) infected every year in the world, and the new HCV infection cases in our country are also increasing year by year,.HCV infection, about 75-80% patients can not spontaneously remove HCV and develop into chronic infection. The standard treatment scheme of interferon combined with Go Leigh Ba Velin can only be made about the same. Half of the patients are cured, and the rest of the patients who are unable to remove HCV will probably advance to liver cirrhosis and liver cancer, which is also the main cause of liver transplantation in the western countries. Drug compliance plays an important role in the response to the efficacy of HCV. Why does not use drugs to produce therapeutic effects? Although the importance of drug compliance in the treatment of chronic diseases has been reported, the true clinical reality In practice, it is unavoidable that there are certain non compliance for various reasons. Therefore, the relationship between the non compliance and the curative effect and the way to improve the compliance should be deeply analyzed. The immune response of the host to hepatitis C is an important factor in the development of virus clearance and liver disease,.CD24 plays an important role in the inflammation and immune response. CD24's single nucleotide polymorphism (SNP) is closely related to the risk and progress of chronic hepatitis B, but there is no relevant report on the study of HCV clearance induced by spontaneous and antiviral therapy at home and abroad. This study will affect the compliance of patients with chronic HCV infection in real clinical practice and the effect on the efficacy of CD24. We conducted in-depth study and analyzed the effect of another important host immune molecule CD24 on antiviral therapy for chronic hepatitis C.
Therefore, the first part of this study uses an economic and effective recombinant IFN- alpha 2b5MU 3 subcutaneous injection combined with Leigh Bhave Lin 900mg/ day oral administration for 48 weeks, and a 24 week follow-up of 24 weeks after treatment for anti HCV treatment. A cross-sectional study before treatment for 353 patients involved in the treatment, including patient general information, baseline liver Virology, biochemistry and imaging evaluation, and the popularization of HCV and treatment knowledge for patients. Longitudinal follow-up studies included 2 weeks, 4 weeks, 12 weeks, 24 weeks, 48 weeks, 72 weeks, counting drugs, monitoring the load of HCV RNA, liver biochemistry, imaging changes and medication compliance, side effects and corresponding treatment.
The first part of the experiment is as follows:
ITT analysis and coincidence analysis (PP) analysis showed that the antiviral therapy response reached the highest level at twenty-fourth weeks after treatment, followed by a slight decrease.
In the first 12 weeks after the treatment, the compliance of the two antiviral drugs was very high. With the treatment, the compliance of the two drugs showed a downward trend, especially in Leigh Bhave Lin.
The early virological response (EVR) and the sustained virological response (SVR) increased with the increase of Leigh Bhave Lin's medication compliance. The response rate of the patients with Leigh Bhave Lin compliance more than 60% was significantly higher than that of the patients with Leigh Bhave Lin compliance 60%.
The effect of Leigh Bhave Lin compliance on virological response was more obvious in patients with HCV genotype 1B than in 2A patients.
In each 12 week treatment interval, patients with Leigh Bhave Lin compliance greater than 60% had a significantly higher SVR rate than those with Leigh Bhave Lin's compliance rate of 60%.
In this part, the reasons for the poor compliance were summarized and analyzed in order to give the medical staff a hint to strengthen the supervision of the patients, and to achieve good curative effect. The results showed that the adverse drug reactions (fatigue, body and pain, thrombocytopenia, leukocyte decrease, dizziness, hypothyroidism, hypothyroidism, rash, anemia, depression) and its His non drug reasons (travel, farming, trauma) are the main causes of poor compliance.
In the second part of this study, we used pyrosequencing method to examine 544 cases of chronic HCV infection (CHC), 78 cases of spontaneous HCV clearance (SHC) and 215 healthy controls, to detect the genetic variation of CD24-P534, P170, P1527 and IFNL3rs12979860 loci of CO stimulators. In chronic HCV infection group, 362 people were involved in recombinant interferon alpha 2b. The anti HCV treatment combined with Leigh Bhave Lin 48 weeks was followed up for 24 weeks after the treatment. The expression of CD24 protein on the surface of peripheral blood mononuclear cells and its subsets was detected by flow cytometry.
The second part of the experiment results are as follows:
Compared with the chronic HCV infection group, the expression of P170CT and CT/TT genotypes in the spontaneous HCV scavenging group was significantly higher, the percentage of the CT type in the chronic HCV infection group and the spontaneous HCV clearance group was 62.8% to 47.2%, and the percentage of CT/TT type in the chronic HCV infection group and the spontaneous HCV clearance group was 75.6% to 60.3%., respectively.
Multielement regression analysis showed that P170 (CD24Ala57Val) polymorphism was an independent predictor of spontaneous HCV clearance, OR=2.11,95%CI=1.19-3.73, P=0.010, CT/TT genotypes, OR=2.01,95%CI=1.15-3.49, P=0.014. after CT genotypes.
Cox regression analysis and rank sum test showed no correlation between CD24 single nucleotide polymorphisms and treatment induced HCV clearance. Patients carrying CT/TT genotype had higher CD24 expression on the surface of T cells than those of the CC genotype patients.
In summary, treatment compliance gradually decreases with the progression of antiviral therapy, and Leigh Bhave Lin is more evident; Leigh Bhave Lin's higher compliance leads to a higher early and sustained virological response to the HCV gene 1B patients; the CD24Ala57Val polymorphism and its corresponding CD2 in Chinese Han population 4 the change of expression level is an important predictor of spontaneous HCV clearance, but it has no effect on HCV clearance induced by viral treatment.
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R512.63

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本文編號：1906627