發(fā)布時間：2018-04-25 09:32

  本文選題：肝損害 + 結(jié)核�。� 參考：《新疆醫(yī)科大學》2014年博士論文

【摘要】：目的：結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性呼吸道傳染病。在全球22個結(jié)核病高負擔國家中，我國僅次于印度，位居第二。中國每年有超過100萬的肺結(jié)核患者正在接受由中國國家結(jié)核預防與控制規(guī)劃提供的標準短程抗結(jié)核治療。標準短程化療方案中主要使用的3種一線藥物可引起不同頻次、不同嚴重程度的不良反應(yīng)，其中發(fā)病率較高且危害最大的是肝損害�？菇Y(jié)核藥物所致肝損害（Anti-TBDrug-induced Liver Injury，ATLI）的發(fā)生不僅會增加患者的痛苦和疾病負擔，影響抗結(jié)核治療的進行及結(jié)核治愈率，也間接影響我國結(jié)核病防治規(guī)劃的落實。因此，了解ATLI的發(fā)生機制和易患因素，對減少或避免肝損害的發(fā)生，使抗結(jié)核治療順利完成具有重要意義。新疆結(jié)核病疫情嚴重，高于全國水平，目前DOTS治療方案已在我區(qū)廣泛使用，但未見有ATLI研究方面的相關(guān)報道。因此，本研究的目的在于了解新疆接受標準短程化療的肺結(jié)核患者人群ATLI的發(fā)生率及其影響因素，并從遺傳學的角度分析ATLI易感性與其藥物代謝酶（DMEs）基因多態(tài)性的關(guān)系，揭示ATLI的遺傳特征；同時針對ATLI這種復雜性疾病，進一步探討基因-環(huán)境、基因-基因的交互作用在ATLI發(fā)病過程的作用，為ATLI發(fā)病機制和遺傳易感性研究提供參考。方法：本研究按照納入標準連續(xù)收集2010年1月至2012年8月在研究現(xiàn)場疾病預防控制中心結(jié)防機構(gòu)登記并接受國家規(guī)劃6～9個月免費標準短程化療的2811例肺結(jié)核病人（≥14周歲）作為研究對象，在病人簽署知情同意書后，對其進行病歷資料查閱、問卷調(diào)查和2月末（包括強化期治療期間出現(xiàn)不適癥狀的病人）肝功能檢測并保存血樣標本。依據(jù)肝損害判斷標準確定肝損害病例�；趯�2811例肺結(jié)核患者資料ATLI的發(fā)生率及其影響因素的分析，掌握ATLI的發(fā)生率狀況及其分布特征，篩查影響ATLI的主要危險因素；以2811例肺結(jié)核患者中的維吾爾族患者2244例作為研究對象，其中，將發(fā)生肝損害的89例患者組成ATLI病例組，肝功能正常者1858例組成對照組，通過PCR-LDR方法對NAT2基因慢乙�；�、CYP2E1RsaI基因C1/C1基因型和GSTM1*null基因型及GSTT1*null基因型進行測定，采用單因素和非條件Logistic回歸方法探討NAT2基因、CYP2E1RsaI基因、GSTM1基因和GSTT1基因多態(tài)性與ATLI易感性之間的關(guān)系；采用篩檢試驗分析思路探討藥物代謝酶基因型對ATLI的預測價值；采用單純病例研究方法、叉生分析和廣義多因子降維法（GMDR）探討在ATLI的發(fā)病過程中存在的基因-環(huán)境、基因-基因的交互作用。結(jié)果：1）共納入肺結(jié)核患者2842例，其中31例沒有血樣，有效例數(shù)2811例，平均年齡43.09±18.32歲。男性占57.5%，女性占42.5%；初治占91.4%，復治占8.6%；維吾爾族占79.8%，漢族占10.9%，哈薩克族占2.8%，其他民族占6.5%；南疆占61.3%，北疆占38.7%。2）2811例肺結(jié)核患者中，359例發(fā)生肝異常，肝異常發(fā)生率為12.7%，110例發(fā)生ATLI，ATLI發(fā)生率為3.9%。其中，男性ATLI發(fā)生率為4.7%，女性ATLI發(fā)生率為2.8%；漢族ATLI發(fā)生率為3.9%，維吾爾族ATLI發(fā)生率為4.0%，哈薩克族ATLI發(fā)生率為2.5%，其他民族ATLI發(fā)生率為3.8%；＜40歲年齡組ATLI發(fā)生率為4.5%，40-歲年齡組ATLI發(fā)生率為3.2%，60-歲年齡組ATLI發(fā)生率為3.6%；南疆ATLI發(fā)生率為4.5%，北疆ATLI發(fā)生率為3.0%；初治結(jié)核病人ATLI發(fā)生率為4.1%，復治結(jié)核病人ATLI發(fā)生率為2.1%。3）110例ATLI患者進行嚴重程度分級，其中輕度肝損害（血清轉(zhuǎn)氨酶水平增高至正常值上限的2-3倍）65人，占59.1%；中度肝損害（血清轉(zhuǎn)氨酶水平增高至正常值上限的3～5倍）31人，，占28.2%；重度肝損害（血清轉(zhuǎn)氨酶水平增高至正常值上限的5倍以上）14人，占12.7%。4）基于2811例肺結(jié)核患者人群，單因素分析結(jié)果顯示，ATLI組與對照組之間在性別、是否服用保肝藥物、治療方案及體重方面有顯著性差異，女性ATLI的發(fā)病率低于男性，服用保肝藥物者發(fā)病率較高，服用FDC者發(fā)病率并未低于服用板式藥物者，體重≥50kg者發(fā)病率反而高于體重＜50kg者，相應(yīng)的OR（95%CI）值分別為0.568（0.376～0.859）、2.280（1.484～3.502）、1.809（1.223～2.678）、3.140（1.355～7.278）。多因素Logistic回歸分析顯示，性別、服用保肝藥物、體重均與ATLI有關(guān)聯(lián)，調(diào)整OR（95%CI）值分別為0.461（0.239～0.888）、2.491（1.329～4.670）和3.423（1.174～9.979）；年齡與ATLI也有關(guān)聯(lián)，與青年組相比，中年組和老年組發(fā)生ATLI危險的OR（95%CI）值分別為0.255（0.105～0.616）、0.639（0.324～1.263）。5）基于2811例肺結(jié)核患者人群，以性別、年齡、民族、飲酒史等為協(xié)變量，使用Logistic回歸建立模型，預測病人服藥保肝藥物的傾向，以預測概率作為傾向評分，對人群進行標準化死亡比加權(quán)處理。加權(quán)后未見使用保肝藥物、使用葡醛內(nèi)酯和使用肌酐組與未使用任何保肝藥物組的差異有統(tǒng)計學意義。使用護肝片組的ATLI發(fā)生率高于未使用保肝藥物組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002）。6）基于2244例維吾爾族患者人群，單因素和多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示，NAT2基因多態(tài)性位點481（rs1799929）CT基因型與ATLI的發(fā)生有顯著性關(guān)聯(lián)，調(diào)整OR（95%CI）值為1.780（1.086～2.917）；同時也發(fā)現(xiàn)481（rs1799929）位點在顯性模型中存在與ATLI的關(guān)聯(lián)關(guān)系。根據(jù)乙酰化代謝能力不同，NAT2基因可分為快乙�；�、中間乙酰化型和慢乙�；停钥煨蜑閰⒖�，單因素和多因素非條件Logistic回歸分析均顯示，中間型發(fā)生ATLI的風險高于快乙酰型，慢乙酰型高于中間型，以上差異均無統(tǒng)計學意義。但發(fā)現(xiàn)慢乙酰化基因型NAT2*5/6與ATLI的發(fā)生有關(guān)，調(diào)整OR（95%CI）值為3.417（1.411～8.276）。分層分析結(jié)果顯示，女性人群、＜60歲人群、≥35歲人群和南疆人群481（rs1799929）位點的雜合型CT發(fā)生ATLI的風險均顯著高于其野生型CC。在北疆人群中發(fā)現(xiàn)，857（rs1799931）位點的突變純合子AA發(fā)生ATLI的風險顯著高于其野生型GG，調(diào)整OR（95%CI）值為23.280（1.651～328.344）。基于NAT2基因3個多態(tài)性位點481（rs1799929）、590（rs1799930）和857（rs1799931）構(gòu)建的單倍型分析發(fā)現(xiàn)，攜帶590（rs1799930）突變等位基因的單倍型C-A-G與ATLI的關(guān)聯(lián)關(guān)系有統(tǒng)計學意義，調(diào)整OR（95%CI）值為2.174（1.365～3.461）。7）基于2244例維吾爾族患者人群，單因素和多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)CYP2E1RsaI基因型與ATLI的發(fā)生有關(guān)；在亞組人群中也未觀察到CYP2E1RsaI基因型與ATLI的關(guān)聯(lián)關(guān)系；未發(fā)現(xiàn)GSTM1基因型、GSTT1基因型與ATLI的關(guān)聯(lián)關(guān)系有統(tǒng)計學意義；在亞組人群中也未發(fā)現(xiàn)GSTM1基因型、GSTT1基因型與ATLI的關(guān)聯(lián)關(guān)系。8）基于2244例維吾爾族患者人群中的89例ATLI患者，未發(fā)現(xiàn)NAT2乙酰型、CYP2E1RsaI基因型、GSTM1基因型及GSTT1基因型與ATLI發(fā)生的嚴重程度有關(guān)。9）基于2244例維吾爾族肺結(jié)核患者人群，未發(fā)現(xiàn)NAT2乙酰型、CYP2E1RsaI基因型和GSTM1基因型及GSTT1基因型對ATLI有預測價值。10）基于2244例維吾爾族肺結(jié)核患者，單純病例研究、叉生分析和GMDR法結(jié)果均顯示NAT2乙酰型與飲酒史在ATLI發(fā)生中存在交互作用；非條件Logistic回歸、叉生分析結(jié)果均提示CYP2E1RsaI基因型和GSTT1基因型在ATLI的發(fā)病過程中可能存在交互作用。結(jié)論：1）本研究人群抗結(jié)核藥物治療強化期末ATLI發(fā)生率為3.9%，重度肝損害發(fā)生率為0.50%。無癥狀ATLI患者占33.6%，建議對接受抗結(jié)核治療人群，應(yīng)加強肝功能檢測。2）通過對影響ATLI相關(guān)因素的篩選，本研究發(fā)現(xiàn)ATLI可能與性別、年齡和體重有關(guān)；尤其是體重≥50kg的男性肺結(jié)核患者，年齡越小發(fā)生ATLI的風險越大，故對這類人群應(yīng)予以密切觀察肝功能變化。3）本研究人群中有46.5%的肺結(jié)核患者使用了不同種類的保肝藥物，主要包括葡醛內(nèi)酯、肌酐和護肝片等，但未觀察到保肝藥物的保護作用，甚至發(fā)現(xiàn)預防性服用保肝藥物可能有增加ATLI的發(fā)生風險，故對未發(fā)生且并非必然發(fā)生ATLI的肺結(jié)核患者使用保肝藥物預防是否合適，保肝藥物是否確實有效仍需要嚴格設(shè)計的大規(guī)模隨機對照試驗證實。4）基于維吾爾族肺結(jié)核患者人群的研究結(jié)果提示，NAT2基因多態(tài)性位點481（rs1799929）與ATLI之間存在關(guān)聯(lián)，其最佳關(guān)聯(lián)模型是顯性遺傳模型。發(fā)現(xiàn)NAT2慢乙酰化基因型NAT2*5/6與ATLI的發(fā)生有關(guān)，可能尚屬首次報道。分層分析的研究結(jié)果提示，年齡介于35歲～60歲之間的南疆維吾爾族女性肺結(jié)核患者，攜帶NAT2基因481（rs1799929）位點的雜合型CT者則發(fā)生ATLI的風險顯著高于其野生型CC；北疆維吾爾族肺結(jié)核患者攜帶NAT2基因857（rs1799931）位點的突變純合子AA者發(fā)生ATLI的風險顯著高于其野生型GG。單倍體分析發(fā)現(xiàn)，攜帶590（rs1799930）突變等位基因的單倍型C-A-G是發(fā)生ATLI的危險因素。在維吾爾族肺結(jié)核患者人群中的研究結(jié)果尚不能確定，CYP2E1RsaI基因型與ATLI的關(guān)聯(lián)關(guān)系以及GSTM1基因型、GSTT1基因型與ATLI的關(guān)聯(lián)關(guān)系。也不能確定，NAT2乙酰型、CYP2E1RsaI基因型和GSTM1基因型及GSTT1基因型對ATLI有較好的預測價值。5）基于維吾爾族肺結(jié)核患者人群的研究結(jié)果提示，NAT2乙酰型與飲酒史存在基因-環(huán)境的交互作用；也提示CYP2E1RsaI基因型和GSTT1基因型存在基因-基因的交互作用，由于樣本量較小，交互作用關(guān)系很微弱，有待于進一步探討。
[Abstract]:Objective : Tuberculosis is a chronic respiratory infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis . In the world of 22 tuberculosis high - burden countries , China ranks second only after India . More than 1 million TB patients in China are receiving standard short - range anti - TB treatment provided by China National Tuberculosis Prevention and Control Plan .
Methods : To study the effect of gene - environment , gene - gene interaction on ATLI pathogenesis and to provide a reference for the pathogenesis and genetic susceptibility of ATLI .
In 2811 patients with pulmonary tuberculosis , 2244 patients with pulmonary tuberculosis were treated as subjects . Among them , 89 patients with hepatic impairment were composed of ATLI case group and 1858 healthy controls . The relationship between NAT2 gene , CYP2E1 RsaI gene , GSTM1 null genotype and GSTT1 * null genotype was investigated by PCR - LDR method .
The predictive value of drug metabolism enzyme genotype on ATLI was studied by means of screening test .
Results : 1 ) There were 2842 cases of pulmonary tuberculosis , including 31 cases without blood sample , effective number of 2811 cases , average age 43.09 鹵 18.32 years old , male 57.5 % , female 42.5 % ;
The primary treatment accounted for 91.4 % , and the cure rate was 8.6 % .
The Uygur nationality accounted for 79.8 % , Han nationality 10.9 % , Kazaks 2.8 % , and others 6.5 % ;
Among 2811 patients with pulmonary tuberculosis , 359 of 2811 patients with pulmonary tuberculosis had liver abnormalities , the incidence of hepatic abnormality was 12.7 % , the incidence of ATLI and ATLI was 3.9 % . Among them , the incidence of ATLI in male was 4.7 % and the rate of ATLI was 2.8 % .
The incidence of ATLI in Han nationality was 3.9 % , the incidence of ATLI in Uygur was 4.0 % , the incidence rate of ATLI was 2.5 % , and the incidence rate of ATLI was 3.8 % .
The incidence of ATLI in the age group was 4.5 % , the incidence of ATLI in the 40 - year age group was 3.2 % , and the rate of ATLI in the 60 - year age group was 3.6 % .
The incidence of ATLI in South Xinjiang was 4.5 % , and the incidence of ATLI in North Xinjiang was 3.0 % .
The incidence of ATLI in patients with tuberculosis was 4.1 % , and the incidence of ATLI in patients with tuberculosis was 2.1 % . 3 ) 110 patients with ATLI were graded severely , with mild hepatic impairment ( 2 - 3 times higher in serum transaminase level up to upper limit of normal value ) , accounting for 59.1 % ;
Moderate hepatic impairment ( serum transaminase level increased to 3 - 5 times the upper limit of normal value ) , accounting for 28 . 2 % ;
The results of single factor analysis showed that there was significant difference between ATLI group and control group .
The results showed that the incidence of ATLI in patients with pulmonary tuberculosis was higher than that of non - hepatoprotective drug group ( P = 0.002 ) .
It was found that the risk of ATLI was significantly higher than that of wild type GG . The risk of ATLI was 3.417 ( 1.411 锝

本文編號：1800769