本文選題：替諾福韋酯　切入點(diǎn)：替比夫定　出處：《山東大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：背景與目的 慢性乙型肝炎由乙型肝炎病毒感染引起,在我國(guó)乃至世界高發(fā)。據(jù)統(tǒng)計(jì),目前我國(guó)有乙肝表面抗原攜帶者約9300萬(wàn)人(HBsAg攜帶率為7.18%),慢性感染者約2000萬(wàn)。HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎是一種活躍的疾病狀態(tài),其增加了肝硬化和原發(fā)性肝癌進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)性。各種慢乙肝防治指南均強(qiáng)調(diào),慢乙肝的治療目標(biāo)是最大限度的長(zhǎng)期持續(xù)抑制HBV,防止肝硬化、肝衰竭和原發(fā)性肝癌的發(fā)生。目前治療CHB的藥物主要有干擾素和核苷(酸)類似物兩大類。干擾素療程短,能夠有效抑制HBV復(fù)制,有較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,但其流感樣癥狀、脫發(fā)等不良反應(yīng)和相對(duì)嚴(yán)格的適應(yīng)癥、禁忌癥在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。核苷(酸)類似物具有服用方便、無(wú)明顯不良反應(yīng)等特點(diǎn),已被臨床上廣泛用于抗病毒治療,但長(zhǎng)期服用容易出現(xiàn)病毒耐藥,一旦耐藥,抗病毒療效大大降低,病毒反彈還可能會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)一步加重。因此,尋求更強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制、耐藥率低及長(zhǎng)期應(yīng)用安全的藥物是目前藥物研究的熱點(diǎn)。 富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF,簡(jiǎn)稱替諾福韋酯)是一種新型的核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,美國(guó)FDA分別于2001年和2008年將其批準(zhǔn)用于治療艾滋病(HIV)和成人的慢性乙型肝炎(chronic hepatitisB,CHB),另有30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)亦批準(zhǔn)了TDF治療CHB的適應(yīng)癥,中國(guó)TDF治療CHB的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束,目前已被批準(zhǔn)用于抗HBV治療,TDF的出現(xiàn)有望為臨床抗病毒治療帶來(lái)新希望。NAs治療的路線圖概念是指根據(jù)24周HBVDNA水平優(yōu)化治療方案,以提高遠(yuǎn)期療效,降低耐藥的發(fā)生。替比夫定路線圖療法是指,若24周HBV-DNA載量1000copies/ml,則加用其他核苷(酸)類似物(本研究為阿德福韋酯ADV)聯(lián)合抗病毒治療。本研究的目的即評(píng)價(jià)TDF與LDT路線圖療法治療中國(guó)核苷初治HBeAg陽(yáng)性CHB的臨床療效和安全性,為抗病毒新藥TDF及LDT路線圖療法在慢乙肝病人中的廣泛應(yīng)用提供參考。 研究方法 本研究選擇50例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的核苷初治HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者,按照1：1的比例隨機(jī)分為T(mén)DF組(A組)與LDT組(B組)進(jìn)行48周抗病毒治療。A組給予TDF300mg/日口服,若觀察期間出現(xiàn)HBVDNA突破,則換用ETV繼續(xù)抗病毒治療；B組按照隨機(jī)對(duì)照的原則分為B1(14例)和B2(11例)兩組,B1組為單用替比夫定600mg/日,若觀察期間出現(xiàn)HBVDNA突破,則加用阿德福韋酯l0mg／日聯(lián)合抗病毒治療至48周；B2組前24周單用替比夫定600mg／日,若患者24周時(shí)HBVDNA1000copies/ml,則加用阿德福韋酯10mg／日聯(lián)合抗病毒治療,余繼續(xù)單用替比夫定治療,直至出現(xiàn)HBVNDA突破,再加用阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療至48周。分別于基線、4周、12周、24周、36周、48周進(jìn)行HBVDNA定量、肝腎功能、乙肝病毒標(biāo)志物、血常規(guī)、尿常規(guī)、血凝、生化指標(biāo)測(cè)定及B超檢查,對(duì)發(fā)生HBVDNA突破的患者行HBV基因耐藥分析,同時(shí)密切觀察患者的不良反應(yīng)。應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),率的比較采用卡方檢驗(yàn),P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 TDF組25例患者48周內(nèi)均為單用替諾福韋酯抗病毒治療,LDT組全部25例患者前24周內(nèi)單用替比夫定抗病毒治療。B1組有2例患者在36周時(shí)出現(xiàn)HBVDNA突破,加用阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療。B2組24周時(shí)加用阿德福韋酯治療者7例,余4例患者一直單用LDT抗病毒治療。故24-48周,LDT組中單用替比夫定者16例,替比夫定路線圖療法者7例。主要觀察指標(biāo)結(jié)果如下： 1.HBVDNA應(yīng)答：w24時(shí),TDF組HBVDNA對(duì)數(shù)水平由基線8.71±0.41下降為2.12±0.84,LDT組由8.86±0.86下降為3.05±0.99,TDF組HBVDNA水平明顯低于LDT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.57,P0.01)。w48時(shí),TDF組、LDT單用組與LDT路線圖療法組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率分別為80.0%、68.9%、85.7%,三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=1.05,P0.05)。 2.ALT應(yīng)答：w24周時(shí),TDF組ALT水平由基線243.4±147.1降為34.0±11.9,LDT組由198.0±118.9降為42.0±12.7,TDF組ALT水平明顯低于LDT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.30,P0.05)。w48時(shí),TDF組、LDT單用組與LDT路線圖療法組ALT復(fù)常率分別為84.0%、75.0%、85.7%,三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=0.63,P0.05)。 3.血清學(xué)應(yīng)答：w48時(shí),TDF組、LDT單用組與LDT路線圖療法組HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為32.0%、25.0%、28.6%和24.0%、18.8%、28.6%,三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=0.23,0.30.P0.05)。 4.耐藥情況：本研究中,TDF組及LDT路線圖療法患者未見(jiàn)HBVDNA反彈,而單用LDT患者中共有2例發(fā)生了HBVDNA反彈現(xiàn)象(耐藥率12.5％)。經(jīng)HBV基因耐藥分析發(fā)現(xiàn)2例均為rtM204I位點(diǎn)耐藥,此2例患者加用ADV聯(lián)合抗病毒治療后效果穩(wěn)定。 5.不良反應(yīng)：全部患者未見(jiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。 結(jié)論 1.替諾福韋酯比替比夫定更能在短期內(nèi)強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制,改善患者肝功能。長(zhǎng)期應(yīng)用后,TDF、LDT單用、LDT路線圖療法間的抑制病毒復(fù)制能力未見(jiàn)有明顯差異,且安全性良好。 2.替比夫定路線圖療法能取得較好的抗病毒效果,且未見(jiàn)有耐藥情況的發(fā)生。 3.在耐藥性方面,替比夫定單用耐藥率高,替諾福韋酯可能比替比夫定吏有優(yōu)勢(shì)。 4.對(duì)替比夫定耐藥患者加用阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療是一種不錯(cuò)的選擇。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1691211