本文選題：乙型肝炎病毒　切入點(diǎn)：免疫預(yù)防　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：常規(guī)的乙型肝炎疫苗(hepatitis B vaccine,HepB)聯(lián)合乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immune globulin,HBIG)的主被動免疫阻斷方案已經(jīng)顯著降低乙肝母嬰傳播率,但0.75-9.66%嬰兒因免疫阻斷失敗而感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV),其中高達(dá)90%的HBV感染嬰兒會慢性化,而慢性HBV感染則是肝硬化、肝衰竭和肝臟腫瘤的高風(fēng)險因素。這項(xiàng)研究目的在于調(diào)查一項(xiàng)改良后的免疫阻斷方案對乙肝母嬰傳播(mother to child transmission,MTCT)的保護(hù)性,探索免疫阻斷失敗和疫苗低反應(yīng)性的可能危險因素;因關(guān)于HBV傳播的瓶頸和母嬰之間HBV病毒準(zhǔn)種的演變情況尚知之甚少,本研究將在深度測序技術(shù)的基礎(chǔ)上,加入特異性標(biāo)簽,更準(zhǔn)確的定位所有病毒序列,針對母嬰阻斷失敗的母子進(jìn)行病毒序列的比對,尋找母嬰阻斷失敗的病毒學(xué)因素。研究方法:(1)這項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究自2012年7月開始,至2015年4月結(jié)束,863名乙肝病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)陽性孕婦及其871名嬰兒(8對雙胞胎)納入該研究中。根據(jù)孕婦乙肝病毒E抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)狀態(tài)不同給嬰兒注射不同乙肝疫苗劑量(E抗原陽性孕婦所生嬰兒注射乙肝疫苗20μg;陰性則注射10μg),并注射HBIG100IU,規(guī)定HBIG和首針乙肝疫苗在嬰兒出生2小時之內(nèi)即注射完畢,嬰兒1、6個月齡時分別接種乙肝疫苗各一次。嬰兒HBV感染情況在滿7個月之后檢測,采用非條件logistic回歸方法分析免疫阻斷失敗和對疫苗低反應(yīng)的相關(guān)因素。(2)對于免疫阻斷失敗的母子對,采用特殊標(biāo)簽深度測序的方法,針對每個病毒序列設(shè)計(jì)一個包含13核苷酸隨機(jī)標(biāo)簽,每個病人標(biāo)記上獨(dú)一無二的序列標(biāo)簽,針對RT區(qū)1.25kb的序列進(jìn)行擴(kuò)增。利用深度測序的方法,成功獲得了4對母嬰阻斷失敗的母子的隊(duì)列信息。深度測序分辨率為0.1%,利用r語言對shannon熵和sorensen指數(shù)進(jìn)行分析,并利用muscle對多重序列進(jìn)行校對。研究結(jié)果:(1)871名嬰兒中,16名嬰兒免疫阻斷失敗,嬰兒hbv感染率為1.84%(16/871),e抗原陰性母親所生的565名嬰兒在7月齡檢查時均阻斷成功,阻斷率達(dá)100%,e抗原陽性母親所生的306名嬰兒中,16名嬰兒(5.2%)免疫阻斷失敗。進(jìn)一步分析顯示hbvdna≥108iu/ml(or=4.53,95%ci:1.19-17.34),延遲注射(or=4.1495%ci:1.00-17.18)和不足量注射(or=7.69,95%ci:1.71-34.59)和免疫阻斷失敗獨(dú)立相關(guān)。96.5%免疫阻斷成功嬰兒體內(nèi)有足量滴度的乙肝表面抗體(antibodytohbsag,anti-hbs)(anti-hbs≥100miu/ml)。對于足月嬰兒,體重3000g和疫苗低反應(yīng)性相關(guān)(or=2.47,95%ci:1.02-5.99)。(2)該研究成功獲取了4對乙肝免疫阻斷失敗的母子的病毒序列。8個患者均感染c亞型的hbv。為了檢測宿主體內(nèi)病毒準(zhǔn)種的多樣性,我們用shannon熵(sn)來表示,所有患者sn波動值在0.33-0.81,母子之間的sn值無顯著差異(p=0.2,配對t檢驗(yàn))。用所有患者10個主要準(zhǔn)種進(jìn)行準(zhǔn)種進(jìn)化樹的建立,應(yīng)用phyml程序利用gtr模式采用最大相似法進(jìn)行樹狀結(jié)構(gòu)建立。病毒準(zhǔn)種在每對母親孩子內(nèi)聚集,不同母子對之間是分離的。第2和4對母親孩子病毒準(zhǔn)種顯示更高相似性,在進(jìn)化樹的混合枝可以體現(xiàn)。我們檢測第1和3對患者中孩子樣本最新的顯性變異,是否存在某些有益突變。第3對患者的孩子有一個顯性單一突變g145a,第1對患者孩子有一個雙突變d144g-g145e發(fā)生。1和3母親樣本中g(shù)145a和d144g-g145e具有稍微高的百分比。然而,所有這些都是微小變異,發(fā)生頻率小于1%,非常規(guī)方法能檢測出。研究結(jié)論:此改良后的免疫阻斷方案對hbv母嬰傳播的阻斷是有效的。孕婦高病毒載量,疫苗不足量和首針延遲注射和免疫阻斷失敗相關(guān),多數(shù)嬰兒免疫預(yù)防后體內(nèi)可產(chǎn)生足夠水平的保護(hù)性抗體(anti-hbs)。乙肝表面抗原基因變異可能是導(dǎo)致免疫阻斷失敗的原因。hbv傳播的弱瓶頸效應(yīng)提示孕期控制病毒載量可能是進(jìn)一步降低母嬰傳播的重要手段。
[Abstract]:Hepatitis B vaccine ( HBIG ) and hepatitis B immune globulin ( HBIG ) were infected with hepatitis B virus ( HBV ) , but 0.75 - 9.66 % of infants were infected with hepatitis B virus ( HBV ) . Results : ( 1 ) In 871 infants , 16 infants received a unique sequence tag . The results were as follows : ( 1 ) In 871 infants , 16 infants were blocked successfully . The results showed that the total number of infants with HIV infection was 1 . 84 % ( or = 4.1495 % ci : 1.19 - 17.18 ) and that of the immune block failure . The results show that the improved immune blocking scheme is effective in preventing mother - to - child transmission . However , all of these are minor variations , with a frequency of less than 1 % , and the non - conventional method can detect .

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R512.62

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本文編號：1668359