本文選題：老年AIDS動物模型　切入點：中國恒河猴　出處：《中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：近幾年來老年艾滋病(AIDS)患者正在逐年增加,老年人也已經(jīng)成為人免疫缺陷病毒(HIV)感染高危人群,老年艾滋病正逐漸得到廣泛關(guān)注。然而目前中老年HIV感染者的治療效果并不理想,即使在有效的抗病毒治療情況下老年艾滋病人的死亡風(fēng)險和AIDS進展風(fēng)險仍要高于年輕感染者,免疫重建效果也遠不如年輕患者。免疫衰老(Immunosenescence)可能是造成這種現(xiàn)象的主要因素。一方面HIV感染誘發(fā)的一些免疫學(xué)改變十分類似于老年人的免疫系統(tǒng)特征,如T細胞更新能力降低、B細胞減少、終端分化的記憶性細胞亞群逐漸累積、T細胞和B細胞庫多樣性降低和免疫反應(yīng)能力減弱等,其與快速的HIV疾病進展、多種非AIDS并發(fā)癥發(fā)生和抗病毒治療效果密切相關(guān)。另一方面正常發(fā)生的免疫衰老是老年人死亡和發(fā)病的強烈預(yù)示因子,致使老年人免疫反應(yīng)能力低下和易感性增加。因此在HIV感染誘導(dǎo)的和自然發(fā)展的免疫衰老雙重影響下,也就不難理解為何老年艾滋病人的疾病進展更快以及臨床療效不容樂觀。然而免疫衰老和老年艾滋病之間的關(guān)系仍不清楚,也缺乏針對性的治療方案。主要研究瓶頸在于難以在HIV整個感染過程中縱向研究老年艾滋病發(fā)病機制,而解決問題的關(guān)鍵在于合適的動物模型。在過去的50多年中,以印度恒河猴(Indian rhesus macaque,InRM)、食蟹猴(Cynomolgus monkey)和平頂猴(Pig-tailed macaque)為代表的亞洲獼猴作為實驗動物為超過70種人類感染性疾病的發(fā)病機理研究和疫苗與藥物開發(fā)起到重要作用,尤其是在艾滋病研究領(lǐng)域無法替代。此外獼猴是一種長壽的靈長類動物,其遺傳學(xué)和生理學(xué)背景比嚙齒類動物更為接近人類,在免疫衰老的研究中具有直接優(yōu)勢。目前研究也已經(jīng)表明恒河猴是一種研究免疫系統(tǒng)衰老特征和機制的理想模型動物。近幾年中國恒河猴(Chinese rhesus macaque,ChRM)廣泛用于人類疾病模型研究,用以取代資源枯竭的印度恒河猴。猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的中國恒河猴AIDS模型能夠很好地模擬治療和未治療的HIV感染,疾病進程較印度恒河猴和平頂猴慢,抗病毒治療效果更類似于HIV感染者,更適合于艾滋病模型研究和應(yīng)用。此外許多證據(jù)表明老年獼猴易感多種傳染病,SIV天然宿主的AIDS病例絕大多數(shù)也是老年動物,提示中國恒河猴在免疫衰老與HIV/SIV感染相互作用的研究中可能具有重要開發(fā)價值。目前既缺乏中國恒河猴免疫衰老特征的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),國內(nèi)外也無老年艾滋病獼猴模型的報道。本博士論文研究中國恒河猴的免疫衰老特征,建立老年中國恒河猴AIDS動物模型研究老年AIDS疾病機制,最終為老年AIDS的臨床治療提供支持。首先我們設(shè)計了橫向研究實驗來檢測年齡范圍從2至24歲的中國恒河猴外周血T細胞與B細胞的年齡相關(guān)表型變化。在這項研究中,中國恒河猴展現(xiàn)了與人類免疫衰老預(yù)期的相似性,如B細胞和初始T細胞減少、效應(yīng)記憶性CD8+T細胞的擴增、初始淋巴細胞向記憶性表型轉(zhuǎn)化以及性別差異等現(xiàn)象。此外,也發(fā)現(xiàn)了其它潛在的免疫衰老特征,如CD4+T細胞PD-1表達上調(diào)和B細胞CD95表達上調(diào)。中國恒河猴的免疫衰老速度顯著快于印度恒河猴,要達到同樣的免疫衰老程度印度恒河猴需要超過20歲。不同于印度恒河猴,中國恒河猴衰老過程中CD4/CD8比值進行性降低,老年雄性中國恒河猴呈現(xiàn)更為嚴重的免疫危險表型(嚴重的CD4/CD8比例倒置和CD4+初始T細胞減少),都更類似于人類免疫衰老,將會是研究免疫衰老的良好動物模型。隨后我們用SIVmac239病毒感染6只年輕雄性中國恒河猴和12只老年雄性中國恒河猴,持續(xù)觀察3個月的早期感染,密集監(jiān)測它們的病毒學(xué)、免疫學(xué)和宿主基因表達變化,研究老年AIDS的疾病特征和免疫衰老作用于老年AIDS的機制。在感染42天后陸續(xù)有4只老年猴因為AIDS并發(fā)癥死亡,老年猴的血漿病毒載量快速上升,CD4+T細胞迅速減少,CD4/CD8比值在急性期嚴重倒置,表明其疾病進展更快和發(fā)展為AIDS的風(fēng)險更高。感染前低水平的CD4+初始T細胞比例和感染后高水平的初始T細胞增殖能力預(yù)示了進一步的疾病進展,表明初始T細胞在SIV感染早期起到十分重要的免疫保護作用,正是因為老年猴缺乏初始淋巴細胞而無法有效控制疾病進展。老年猴的宿主反應(yīng)更快更強,與其快速提高的穩(wěn)態(tài)增殖水平和嚴重的CD4+初始T細胞耗竭相關(guān)。這種補償效應(yīng)雖然能一定程度上緩解老年猴的CD4+初始T細胞缺失,實際上卻加重了宿主的免疫活化和炎癥,從而加速疾病進展。以上研究結(jié)果表明,SIV感染的老年中國恒河猴是用于研究老年AIDS發(fā)病機制的良好動物模型,老年艾滋病的治療手段應(yīng)著重于逆轉(zhuǎn)免疫衰老和控制異常的免疫反應(yīng)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R512.91
，

本文編號：1601491