本文選題：肝細(xì)胞癌　切入點：乙肝病毒　出處：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:在全世界人口中,有大約30%的人群感染過乙肝病毒,在這類人群中約有3.5億人是乙肝病毒攜帶者,而其中大約80%的肝癌是由HBV感染引起的。雖然在絕大多數(shù)國家,由于乙肝疫苗的普及,急性HBV感染率在逐漸降低,但HBV慢性感染相關(guān)的癌癥和死亡率卻在逐年上升。我國肝癌的發(fā)生率和死亡率都排名前十,肝癌的預(yù)防和診治已成為我國亟需解決的重大公共衛(wèi)生問題。HCC發(fā)生的主要危險因素包括遺傳因素、HBV或HCV慢性感染,肝硬化,黃曲霉毒素的暴露,過度飲酒和糖尿病等。尿嘧啶-DNA-糖基化酶(UNG)是人體中非常重要的DNA切除修復(fù)酶,是核酸堿基切除修復(fù)通路中的關(guān)鍵分子,可以識別APOBECs誘導(dǎo)的CU突變,并切除尿嘧啶形成無堿基位點(AP site),從而引發(fā)核酸鏈水解以進(jìn)行錯配修復(fù)。UNG酶分核內(nèi)型(UNG2)和線粒體型(UNG1)。其中UNG2的活性更高,且對乙肝病毒ss DNA作用也更強(qiáng)。因此,研究UNG2啟動子區(qū)的基因多態(tài)性和乙肝病毒變異在乙肝相關(guān)肝病發(fā)生發(fā)展中的作用,對探索我國人群發(fā)生HCC的相關(guān)遺傳易感因素具有重要意義。目的:探索并分析UNG2 SNP rs3890995多態(tài)性與HBV病毒清除、乙肝病毒慢性感染所致的慢乙肝、肝硬化以及肝癌發(fā)生的風(fēng)險,以及此位點單核苷酸多態(tài)性與HBV的B亞型和C亞型突變的關(guān)系,進(jìn)而分別分析rs3890995多態(tài)性在肝硬化和肝癌的發(fā)生發(fā)展中與B、C亞型乙肝病毒變異的交互作用,以探討我國肝細(xì)胞癌易感人群的遺傳因素和相關(guān)病毒突變因素間的關(guān)系,以UNG2的單核苷酸多態(tài)性以及相關(guān)病毒突變?yōu)橐罁?jù),為預(yù)測HCC的發(fā)生發(fā)展提供大規(guī)模人群水平的流行病學(xué)線索。方法:本研究共囊括了健康對照1342例、乙肝病毒自然清除者302例,無癥狀HBs Ag攜帶者316例、慢性乙肝患者866例、肝硬化患者482例以及肝細(xì)胞癌患者1165例。采用MGB-Taqman熒光探針實時定量PCR法對以上患者的DNA樣本進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性的檢測;巢式PCR法擴(kuò)增病毒后通過測序比對鑒定以上人群中HBV感染者對所感染的HBV病毒基因亞型。登錄網(wǎng)站http://ihg.gsf.de/ihg/snps.html對該位點進(jìn)行Hardy-weinberg平衡檢驗。所得數(shù)據(jù)結(jié)果經(jīng)整理錄入后使用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行進(jìn)一步分析,統(tǒng)計方法包括獨(dú)立樣本t檢驗或方差分析、χ2檢驗和非條件Logistc回歸模型,以分析SNP多態(tài)性與乙肝各階段疾病、病毒變異及其相乘交互作用的關(guān)聯(lián)。結(jié)果:1、UNG2 rs3890995多態(tài)性與HBV感染以及乙肝各階段相關(guān)肝病的相關(guān)性以健康人群為對照,與TT基因型相比,TC基因型臨界性地增加了肝癌發(fā)生的風(fēng)險(AOR=1.206,95%CI=1.000-1.454;P=0.05)。顯性模型(TC+CC)可增加肝癌的風(fēng)險(AOR=1.226,95%CI=1.027-1.464,P=0.024)。與非肝硬化人群相比,TC基因型顯著升高了HBV感染肝硬化發(fā)生的危險性,其顯性模型(TC+CC)也可增加肝癌發(fā)生的風(fēng)險(AOR=1.393,95%CI=1.110-1.747,P=0.004)。而TC、CC基因型在非肝癌的HBV感染組和肝癌組這兩組之間分布的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。以乙肝病毒自然清除者為對照組,攜帶TC基因型的人群比TT基因型更不容易發(fā)生非肝硬化的乙肝病毒的慢性感染(AOR=0.460,95%CI=0.297-0.712,P0.001),其發(fā)生非肝癌的HBV感染的風(fēng)險性也變低(AOR=0.706,95%CI=0.527-0.946,P=0.020)。rs3890995顯性模型(CT+CC)相對于TT型來說更容易發(fā)生乙肝病毒的清除(AOR=0.563,95%CI=0.375-0.847,P=0.006)。以性別作為分層因素:在女性人群中,與健康對照組相比,rs3890995的各個基因型均與肝癌發(fā)生風(fēng)險并無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。而對于男性人群而言,攜帶CC基因型的人群比攜帶TT基因型的人群發(fā)生肝癌的風(fēng)險性明顯更大(AOR=1.469,95%CI=1.074-2.009,P=0.016),顯性模型(CT+CC)可增加男性人群患HCC的危險性(AOR=1.244,95%CI=1.021-1.515,P=0.030)。以HBV自然清除者作為對照,攜帶TC基因型的女性人群罹患早期肝病的風(fēng)險性明顯降低(AOR=0.548,95%CI=0.349-0.859,P=0.009),對于顯性模型分析的結(jié)果也是如此(AOR=0.595,95%CI=0.389-0.911,P=0.017)。而男性人群中UNG2 rs3890995多態(tài)性與HBV感染發(fā)生的早期肝病并無明顯關(guān)聯(lián)。以非肝硬化HBV感染組為對照,攜帶TC基因型的女性人群比攜帶TT基因型的女性人群發(fā)生肝硬化的風(fēng)險顯著地升高(AOR=2.334,95%CI=1.494-3.646,P0.001),顯性模型(CT+CC)也顯著增高了發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(AOR=1.900,95%CI=1.234-2.927,P=0.004)。在男性人群中,攜帶TC基因型的人群較容易發(fā)生肝硬化(AOR=1.332,95%CI=1.003-1.770,P=0.048)。以不同HBV亞型作為分層因素:在基因型為B型的乙肝病毒感染患者中與該位點的多態(tài)性和HCC的發(fā)病風(fēng)險并無關(guān)聯(lián)。但對于感染了C基因型HBV病毒的患者而言,TC基因型更顯著性地增加非肝癌乙肝患病人群發(fā)生肝癌的風(fēng)險(AOR=1.366,95%CI=1.068-1.748,P=0.013),rs3890995 CC基因型雖然在C型感染者中與肝癌的發(fā)病風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性,但顯性模型(TC+CC)卻可增加慢性乙肝患者發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(AOR=1.340,95%CI=1.063-1.690,P=0.013)。以非肝硬化HBV感染組作為對照,在感染C基因亞型乙肝病毒的人群中,攜帶TC基因型能顯著性地增加肝硬化的風(fēng)險(AOR=1.435,95%CI=1.002-2.005,P=0.049)。而CC基因型和顯性模型(CT+CC)在非肝硬化乙肝感染者和肝硬化組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2、UNG2 rs3890995多態(tài)性與HBV突變的關(guān)系rs3890995的TC基因型對于B型感染者體內(nèi)的病毒突變頻率影響較大,對于C型感染者體內(nèi)的病毒突變頻率影響較小。而rs3890995 CC基因型卻可以顯著影響C型感染者體內(nèi)的病毒突變頻率。對于B型感染者,調(diào)整年齡和性別后,UNG2 rs3890995的TC基因型在顯著增加G1899A、T2931C、T3026C、T109A、G2962A、T109A和G3063C的突變頻率;CC基因型可顯著性增加A1846T的突變頻率,顯性模型(TC+CC)可增加G1899A突變頻率。在C型感染者中,TC基因型可增加pre Sdeletion的突變頻率,降低T52C的突變頻率;CC基因型可增加A1652G、C1673T、A1727T、C1730G、C1799G的突變頻率,同時降低G1899A的突變頻率;顯性模型(CT+CC)可降低G1899A和T52C的突變頻率。3、UNG2 rs3890995多態(tài)性與乙肝病毒突變在終末期肝病中的交互作用(1)rs3890995多態(tài)性與乙肝病毒A1652G突變在HCC發(fā)生中的交互作用:在基因亞型為C的HBV感染者中,校正性別和年齡,以HBV感染的非HCC患者作對照,當(dāng)攜帶TT基因型時,乙肝病毒的A1652G突變能降低患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(AOR=0.211,95%CI=0.084-0.525,P=0.001)。攜帶CC基因型時,A1652G突變與其共同作用也可降低發(fā)生HCC的風(fēng)險(AOR=0.582,95%CI=0.344-0.987,P=0.044)。此外,rs3890995TC基因型與A1652G存在著顯著性的相乘交互作用(AOR=3.677,95%CI=1.111-12.169,P=0.033)。(2)rs3890995多態(tài)性與HBV pre S deletion突變在肝癌發(fā)生中的交互作用在C型HBV感染者中,以HBV感染的非HCC患者為對照,在TC基因型和pre S deletion突變共同作用下,感染HBV的非HCC患者的病情更容易發(fā)展成為HCC(AOR=1.721,95%CI=1.341-2.209,P0.001)。rs3890995 CC基因型和pre S deletion的共同作用可使HCC發(fā)生的風(fēng)險升高(AOR=1.895,95%CI=1.216-2.951,P=0.005),顯性模型(TC+CC)與pre S deletion的共同作用可升高HCC的發(fā)病風(fēng)險(AOR=1.758,95%CI=1..397-2.212,P0.001),且與pre S deletion存在有顯著性地相乘交互作用(AOR=1.961,95%CI=1.025-3.751,P=0.042)。(3)rs3890995多態(tài)性與HBV T1674G突變在肝硬化發(fā)生中的交互作用當(dāng)HBV基因型為C型時,校正性別和年齡,以HBV感染后非肝硬化組做對照,校正年齡和性別后,當(dāng)rs3890995位點的TC基因型單獨(dú)作用時,可升高非肝硬化的HBV感染者發(fā)生肝硬化的危險性(AOR=2.018,95%CI=1.195-3.045,P=0.009),且rs3890995 TC基因型與T1674CG存在相乘交互作用(AOR=0.326,95%CI=0.119-0.896,P=0.030)。rs3890995顯性模型(TC+CC)單獨(dú)作用對于肝硬化的發(fā)生風(fēng)險有顯著性增加(AOR=1.748,95%CI=1.078-2.835,P=0.023),但與T1674CG無相乘交互作用。(4)rs3890995多態(tài)性與HBV C1730G突變在肝硬化發(fā)生中的交互作用在C型HBV感染者中,校正性別和年齡,rs3890995 TC基因型以及顯性模型(TC+CC)與病毒C1730G突變的共同作用可大大增加HBV感染的非肝硬化患者發(fā)生肝硬化的危險性(AOR=2.537,95%CI=1.604-4.013,P0.001;AOR=1.781,95%CI=1.264-2.509,P=0.001),且rs3890995的TC基因型與C1730G還存在著顯著的協(xié)同性交互作用(AOR=3.513,95%CI=1.076-11.467,P=0.037)。結(jié)論:1、rs3890995 TC基因型及顯性模型(TC+CC)可升高肝硬化和HCC發(fā)生的風(fēng)險。2、以性別因素進(jìn)行分層后,在男性人群中,攜帶rs3890995 CC基因型和顯性模型(TC+CC)可增加肝癌發(fā)生風(fēng)險,而TC和顯性模型(TC+CC)則可增加女性人群非肝硬化HBV感染者發(fā)生肝硬化的風(fēng)險。3、rs3890995 TC基因型可升高C型非HCC HBV感染者發(fā)生肝硬化和罹患肝癌的風(fēng)險,顯性模型(TC+CC)可增加肝癌發(fā)生風(fēng)險。4、rs3890995的TC基因型對于B型感染者體內(nèi)的病毒突變頻率影響較大,而CC基因型則可以顯著影響C型感染者體內(nèi)的病毒突變頻率。5、在感染C型HBV的患者中,rs3890995 TC基因型與A1652G突變、顯性模型(TC+CC)與pre Sdeletion突變在肝癌的發(fā)生中存在著相乘交互作用;TC基因型與T1674G突變和C1730G突變在肝硬化的發(fā)生中也存在著相乘交互作用。6、APOBEC3B rs2267401GG基因型與UNG2 rs3890995CC基因型在肝癌的發(fā)生中存在著相乘交互作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R512.62

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本文編號：1591310