本文選題：肺結(jié)核　切入點：呼吸衰竭　出處：《北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一部分行機械通氣的肺結(jié)核并呼吸衰竭患者的死亡因素分析目的本研究觀察行機械通氣、但最終死亡的肺結(jié)核合并呼吸衰竭患者的臨床特征,探討與其死亡相關(guān)的風(fēng)險因素,為肺結(jié)核合并呼吸衰竭患者疾病進展、加重、死亡提供預(yù)警和預(yù)后指標(biāo),從而為其合理治療提供依據(jù)。方法采用回顧性分析的方法,收集2010年01月~2014年05月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院重癥監(jiān)護室(intensive care unit,ICU)住院的120例肺結(jié)核合并呼吸衰竭患者的臨床資料。按照臨床轉(zhuǎn)歸將納入患者分為生存組及死亡組。首先對收集的資料進行單因素分析,繼而將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作自變量,以死亡作為因變量,行多因素Logistic回歸分析,以P0.05記為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。最后,應(yīng)用回歸結(jié)果進行判別分析,建立死亡風(fēng)險模型。對此模型進行受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curves,ROC)分析,判斷其臨床價值。結(jié)果1.120例肺結(jié)核合并呼吸衰竭患者的平均年齡58.67+20.81歲(18.0 92.0歲),其中男性88例,占73.33%。ICU病死率為49.20%。一般人口學(xué)資料在生存組與死亡組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。2.入住ICU時,死亡組感染中毒性休克、腎功能不全等并發(fā)癥和真菌感染的發(fā)生率高于生存組,呼吸頻率、C反應(yīng)蛋白、血肌酐、血乳酸、Apache II評分均高于生存組;而其體溫、平均動脈壓、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、血漿白蛋白水平低于生存組,均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3.入住ICU行機械通氣治療24h后,死亡組所需吸氧濃度、平均動脈壓增加的幅度高于生存組,而其p H、氧合指數(shù)(Pa O2/FIO2)、動脈血氧分壓(Pa O2)、治療前后Pa O2/FIO2和Pa O2增加幅度低于生存組,均有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。余指標(biāo)在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。4.Logistic多因素分析,發(fā)現(xiàn)ICU治療前的Apache II評分、呼吸頻率、血乳酸水平、C反應(yīng)蛋白及機械通氣24h后Pa O2/FIO2是行機械通氣治療的肺結(jié)核合并呼吸衰竭患者的獨立死亡因素。據(jù)此獲得肺結(jié)核合并呼吸衰竭患者死亡風(fēng)險判別分析模型為Z=0.54*氧合指數(shù)(24 h)-0.32*Apache II評分-0.72*呼吸頻率-0.39*乳酸-0.08*C反應(yīng)蛋白。其AUC為0.903,敏感性為72%,特異性為95.6%。結(jié)論肺結(jié)核合并呼吸衰竭患者即使經(jīng)機械通氣治療后仍存在較高的病死率。機械通氣治療前的APACHEⅡ評分、呼吸頻率、血乳酸水平和C-反應(yīng)蛋白水平以及機械通氣24小時后的Pa O2/FIO2是其死亡的獨立危險因素�；谶@些風(fēng)險因素建立的肺結(jié)核合并呼吸衰竭患者死亡風(fēng)險模型預(yù)測其死亡風(fēng)險的敏感性和特異性較高,可以協(xié)助指導(dǎo)臨床醫(yī)生評價預(yù)后。第二部分重癥繼發(fā)性肺結(jié)核蛋白質(zhì)組學(xué)的初步研究目的方法采用label-free定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對重癥繼發(fā)性肺結(jié)核患者的蛋白質(zhì)組學(xué)進行檢測和篩選,分析和探討其特征與功能,確定重癥繼發(fā)性肺結(jié)核患者的候選差異蛋白。為進一步闡明繼發(fā)性肺結(jié)核進展、加重機制提供新的分子標(biāo)識,為其病變進展、加重的預(yù)警和預(yù)測評估提供新的蛋白標(biāo)志物。1.收集2015年03月-2015年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院住院的9例重癥繼發(fā)性肺結(jié)核患者(severe secondary pulmonary tuberculosis,STB)、9例輕癥繼發(fā)性肺結(jié)核患者(mild secondary pulmonary tuberculosis,MTB)以及9例同期北京市疾病控制中心健康查體者(non-mycobacterium tuberculosis infected healthy controls,NC)的外周血血漿標(biāo)本。2.采用label-free定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對3例STB患者、3例MTB患者、3例NC者的血漿進行蛋白提取、質(zhì)譜檢測。利用基因本體論(gene onology,GO)對差異蛋白進行生物信息學(xué)分析。利用京都基因與基因組百科全書(kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)對差異蛋白進行代謝通路分析。3.根據(jù)蛋白差異倍數(shù)、是否與結(jié)核、炎癥和免疫等相關(guān)、是否有抗體、是否有商品化試劑盒和生物信息分析等條件,確定候選血漿差異蛋白。應(yīng)用蛋白質(zhì)印跡法(western blot)對6例STB患者、6例MTB患者、6例NC者的候選血漿差異蛋白進行檢測,驗證Label free結(jié)果的可靠性。結(jié)果1.應(yīng)用label free蛋白質(zhì)組技術(shù)分離鑒定出399個血漿差異蛋白與繼發(fā)性肺結(jié)核相關(guān),153個血漿差異蛋白與重癥繼發(fā)性肺結(jié)核相關(guān)。其中,繼發(fā)性肺結(jié)核患者高表達的血漿差異蛋白為232個,低表達的血漿差異蛋白為167個;重癥繼發(fā)性肺結(jié)核患者高表達的血漿差異蛋白為82個,低表達的血漿差異蛋白為71個。2.對重癥繼發(fā)性肺結(jié)核患者血漿差異蛋白進行GO分析,發(fā)現(xiàn)其主要定位于細(xì)胞組分(36.3%)和細(xì)胞器(27.5%),主要分子功能集中在結(jié)合(36.6%)及催化活性(26.2%),主要參與代謝過程(23.2%)和各種細(xì)胞進程(18.8%)。KEGG代謝通路分析顯示血漿差異蛋白最為富集的信號通路是黏著斑反應(yīng)通路。STRING蛋白質(zhì)相互作用分析發(fā)現(xiàn),差異蛋白在物理或功能上存在相互作用,并構(gòu)成一個復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)。3.根據(jù)蛋白差異倍數(shù)、是否與結(jié)核、炎癥和免疫等相關(guān)、是否有抗體、是否有商品化試劑盒和生物信息分析等條件,篩選出6個上調(diào)蛋白質(zhì)和2個下調(diào)蛋白質(zhì)。前者包括血漿α-1-酸性糖蛋白前體-1(alpha-1-acid glycoprotein 1precursor,ORM1)、α-1-酸性糖蛋白前體-2(alpha-1-acid glycoprotein 2 precursor,ORM2)、白細(xì)胞介素1家族成員6(interleukin-1 family 6,IL1F6)、鈣結(jié)合蛋白S100A9(protein S100-A9,S100A9),Ⅲ型膠原蛋白(collagen alpha-1(III)chain preproprotein,Collagen III)和親β細(xì)胞素的前體蛋白(probetacellulin precursor,BTC),后者包括超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1,SOD1)和重組人酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-protein kinase Lyn isoform B,LYN)。Western blot驗證結(jié)果顯示ORM1、ORM2、IL1F6、S100A9、Collagen III和SOD1表達變化趨勢與Label free蛋白質(zhì)組定量檢測結(jié)果一致,而LYN表達趨勢與Label free結(jié)果不同,BTC水平在重癥與輕癥肺結(jié)核組間無統(tǒng)計學(xué)差異。鑒于ORM1,Collagen III缺乏相關(guān)商業(yè)抗體試劑盒,最終確定S100A9、IL1F6、ORM2和SOD1作為重癥肺結(jié)核患者的血漿差異蛋白進入下一步研究。結(jié)論應(yīng)用Label free定量蛋白質(zhì)組技術(shù)分離鑒定出153個血漿差異蛋白與重癥繼發(fā)性肺結(jié)核相關(guān)。其主要定位于細(xì)胞組分及細(xì)胞器,主要功能集中在結(jié)合和催化活性,主要參與代謝過程和各種細(xì)胞過程等進程,蛋白最為富集的信號通路是黏著斑反應(yīng)通路,在繼發(fā)性肺結(jié)核病變進展加重的過程中發(fā)揮了重要作用。第三部分血漿差異蛋白預(yù)測繼發(fā)性肺結(jié)核病變進展和死亡的臨床價值目的觀察四個血漿差異蛋白(S100A9、ORM2、IL1F6、SOD1)對肺結(jié)核患者病變進展、加重的影響,探討其可能的作用機制;評估其對重癥繼發(fā)性肺結(jié)核預(yù)警和預(yù)后的臨床價值。為進一步闡明繼發(fā)性肺結(jié)核進展、加重機制提供依據(jù),為其病變進展、加重的預(yù)警和預(yù)測評估提供新方法和新指標(biāo)。方法1.收集2015年03月-2015年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院住院的72例重癥繼發(fā)性肺結(jié)核(STB)患者、71例輕癥繼發(fā)性肺結(jié)核(MTB)患者和41例同期北京市疾病控制中心健康查體者(NC)的外周血血漿標(biāo)本。2.應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)對上述受試者的四個血漿差異蛋白進行檢測,比較其表達量變化趨勢與Label free和Western blot的一致性;應(yīng)用雙變量Spearman分析相關(guān)影響因素,ROC曲線評估其預(yù)測、評估重癥肺結(jié)核的臨床價值。3.基于四個血漿差異蛋白、應(yīng)用分類決策樹(Classification and Regression Tree,CART)建立重癥肺結(jié)核的預(yù)警模型。(1)分別隨機抽取50例STB患者、51例MTB患者及29例NC者建立模型,并應(yīng)用ROC曲線對此模型的臨床價值進行驗證分析。(2)分別隨機抽取21例STB患者、21例MTB患者及12例NC者對此模型進行盲法驗證,進一步評估其臨床價值。(3)隨機抽取85例納入的繼發(fā)性肺結(jié)核患者,按照決策樹模型診斷為重癥繼發(fā)性肺結(jié)核(35例)和輕癥繼發(fā)性肺結(jié)核患者(50例),追蹤隨訪并動態(tài)觀察其入院時、治療1月末,2月末及6月末臨床相關(guān)指標(biāo)的變化,評價此預(yù)警模型對重癥繼發(fā)性肺結(jié)核病病變進展、療效的預(yù)警作用。4.將納入的143例繼發(fā)性肺結(jié)核患者按照臨床轉(zhuǎn)歸分為死亡組和生存組,觀察四個血漿差異蛋白的變化特點,采用ROC曲線評估其預(yù)測死亡的臨床價值�；谒膫€血漿差異蛋白、應(yīng)用分類決策樹建立繼發(fā)性肺結(jié)核患者的死亡預(yù)警模型,并采用ROC曲線評價其臨床價值。結(jié)果1.輕癥肺結(jié)核患者S100A9、ORM2、IL1F6濃度高于健康組,而其SOD1濃度低于健康組;重癥肺結(jié)核組S100A9、ORM2、IL1F6濃度高于輕癥肺結(jié)核組,而其SOD1濃度則低于輕癥肺結(jié)核組,均有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。相關(guān)性分析顯示重癥肺結(jié)核患者血漿S100A9水平與血沉呈正相關(guān)(r=0.268,p=0.001)、與Pa O2呈負(fù)相關(guān)(r=-0.398,p0.001);ORM2水平與C反應(yīng)蛋白及血沉水平呈正相關(guān)(r=0.183,p=0.023;r=0.285,p0.001);IL1F6水平與血漿白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.182,p=0.031);SOD1水平與Pa O2/FIO2及Pa O2呈正相關(guān)(r=0.307,p=0.043;r=0.268,p=0.032)。分別應(yīng)用四個血漿差異蛋白預(yù)警重癥肺結(jié)核,ROC曲線下面積(AUC)在0.525-0.891,評估和預(yù)警準(zhǔn)確性由高到低排序依次為S100A9、ORM2、SOD1、IL1F6。2.基于四個血漿差異蛋白、應(yīng)用分類決策樹建立的重癥肺結(jié)核的預(yù)警模型(1)AUC為0.941,特異性為90.38%,敏感性為91.84%;(2)對此模型盲法驗證特異性為90.48%,敏感性為80.96%。(3)按照此預(yù)警模型隨機抽取的85例繼發(fā)性肺結(jié)核患者分別診斷為重癥肺結(jié)核(35例)和輕癥肺結(jié)核(50例),隨訪過程中,8例重癥肺結(jié)核和13例輕癥肺結(jié)核患者失訪。最終,27例重癥肺結(jié)核和37例輕癥肺結(jié)核患者納入本研究。其中,模型診斷的重癥繼發(fā)性肺結(jié)核組血沉、C反應(yīng)蛋白、WBC、Pa CO2高于模型診斷的輕癥肺結(jié)核組,而其淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、白蛋白、Pa O2/FIO2、Pa O2低于模型診斷的輕癥肺結(jié)核組�？菇Y(jié)核治療后,模型診斷的重癥肺結(jié)核組1月末、2月末及6月末痰菌陰性率、病變吸收率和空洞閉合率均低于模型診斷的輕癥肺結(jié)核組,而其病死率、治療1月末的血漿白蛋白及治療1、2月末時C反應(yīng)蛋白平均值高于模型診斷的輕癥肺結(jié)核患者組。均有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。3.納入的143例繼發(fā)性肺結(jié)核患者中,病死率為10.49%,重癥肺結(jié)核組的病死率及及一月內(nèi)病死率明顯高于輕癥肺結(jié)核組。與生存組相比,死亡組患者的血漿S100A9、ORM2、IL1F6水平明顯升高,而SOD水平明顯降低,均有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。其預(yù)測死亡的AUC為0.436~0.767,其中,SOD1的AUC0.5,而S100A9的AUC達到0.767。4.基于四個血漿差異蛋白、應(yīng)用分類決策樹建立的肺結(jié)核患者的死亡預(yù)警模型,AUC為0.861,特異性為78.86%,敏感性為83.21%。結(jié)論1.重癥繼發(fā)性肺結(jié)核患者血漿S100A9、ORM2和IL1F6高表達,SOD1低表達,可能與炎癥損傷和低氧血癥等相關(guān)。四個血漿差異蛋白均具有對重癥肺結(jié)核發(fā)生、進展的預(yù)警價值,以S100A9為最佳。2.基于四個血漿差異蛋白、采用決策樹模型建立的重癥肺結(jié)核患者評估、預(yù)警模型的敏感性、特異性和準(zhǔn)確率較高,優(yōu)于單一血漿差異蛋白的預(yù)警價值�？奢^好的反映重癥肺結(jié)核患者的臨床特征,對病變進展、療效預(yù)測、不良預(yù)后具有較好的預(yù)警價值。3.繼發(fā)性肺結(jié)核死亡組患者血漿S100A9、ORM2、IL1F6高表達,而其SOD1低表達,提示其表達水平可能與死亡相關(guān)�；谒膫€血漿差異蛋白、采用決策樹模型建立繼發(fā)性肺結(jié)核的死亡評估模型,優(yōu)于單個血漿差異蛋白預(yù)測肺結(jié)核患者死亡的臨床價值,有助于評估預(yù)后。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R521

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本文編號：1577248