本文關(guān)鍵詞： 肝纖維化 乙肝e抗原 HBV DNA年齡 谷丙轉(zhuǎn)氨酶　出處：《安徽醫(yī)科大學》2014年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：目的 了解慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,特別是谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)輕度升高(ALT在2倍正常上限值以內(nèi))的慢性HBV感染者肝組織學炎癥分級和纖維化分期情況。 探討慢性HBV感染者肝組織學炎癥分級和纖維化分期與臨床指標的相關(guān)性,包括與性別、年齡、血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg),乙型肝炎e抗原(HBeAg),血清HBVDNA, ALT,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST),γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT),白蛋白(ALB),球蛋白(GLO),凝血酶原國際標準化率(PT-INR),白細胞(WBC),血小板(PLT),肝組織HBsAg和HBcAg表達量,HBV cccDNA等。 探討ALT在2倍正常上限值(ULN)以內(nèi)的慢性HBV感染者肝組織中重度肝纖維化的危險因素,以便及早行進一步診治如肝組織學評估,達到早期診斷和治療目的,阻斷或延緩病情進展。 探討ALT2×ULN的慢性HBV感染者肝組織無或輕度肝纖維化的預測因素,以減少肝穿刺活檢術(shù)機會,減少感染者由此項檢查而帶來的風險、痛苦和經(jīng)濟負擔。 材料與方法 研究對象 486例未接受過任何抗乙肝病毒藥物治療的慢性HBV感染者,于2010年8月至2014年1月為了解肝組織學病變情況在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染病科進行肝穿刺活體組織檢查術(shù)。在肝活檢術(shù)當天或1周內(nèi)留取人口學資料、臨床和實驗室資料,包括年齡、性別、酒精攝入量、家族史、身高、體重、ALT, AST, GGT, PT-INR, ALB, GLO, PLT,血清HBsAg和HBV DNA, HBeAg等。所有患者HBsAg陽性至少6個月或肝臟病理證實為慢性肝炎。患者如有以下情況將被排除在實驗之外,如合并丙型肝炎或丁型肝炎、Wilson's病、自身免疫肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、大量飲酒(每天酒精攝入男性：30克,女性20克)或明確肝硬化及肝硬化失代償期和肝癌依據(jù),研究方案符合赫爾辛基宣言,所有患者簽署知情同意書。 實驗室方法 所有患者經(jīng)腹部B超肝臟定位后,采用1秒鐘快速穿刺方法(穿刺槍和配套的16G穿刺針,美國Bard公司)獲取肝組織,長度為1.2cm-2.2cm(至少包括9個匯管區(qū)),10%福爾馬林液固定后,石蠟包埋、蘇木精-伊紅(HE)染色了解肝組織形態(tài)、VanGieson氏纖維染色了解纖維化程度,免疫組化了解肝組織中HBcAg和HBsAg表達情況。采用Scheuer's評分系統(tǒng)對肝組織學進行炎癥分級和纖維化分期,炎癥分級分為G0-4級,纖維化分期分為S0-4期,中重度(或明顯)肝組織纖維化定義纖維化分期S2-4,中重度(或明顯)肝組織炎癥壞死定義為肝組織炎癥分級G2-4；無或輕度肝組織炎癥定義為G2,無或輕度肝纖維化定義為S2。39例HBV感染者肝穿刺當天在肝穿刺同一部位用FibroScan測量肝硬度值。 所有統(tǒng)計由SPSS16.0(美國)統(tǒng)計軟件包完成,兩個連續(xù)變量比較采用t/U檢驗,計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher's確切概率法,兩個變量的相關(guān)性采用Spearman's相關(guān)系數(shù)比較,獨立危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析,受試者工作曲線和曲線下面積用于尋找ALT2×ULN者預測中重度肝纖維化和無或輕度肝纖維化的變量的截斷點。統(tǒng)計學以雙側(cè)檢驗,p值小于0.05為差異有統(tǒng)計學意義。 結(jié)果 486例慢性HBV感染者,男性362例,占74.49%,其中HBeAg陽性248例,HBeAg陰性238例,ALT2×ULN者占80.66%(392/486)。HBeAg陽性組在血清HBVDNA水平,血清HBsAg水平,PLT, AKP方面要高于HBeAg陰性組,而年齡低于HBeAg陰性組。 HBeAg陽性組,中重度炎癥壞死和纖維化所占的比例分別為14.11%(35/248)和47.18%(117/248);HBeAg陰性組,中重度炎癥壞死和纖維化所占的比例分別為11.76%(28/238)和47.90%(114/238)。肝組織中HBsAg表達的陽性率在HBeAg陽性組和HBeAg陰性組中分別為95.56%和94.54%,而肝組織中HBcAg表達陽性率,HBeAg陽性組明顯高于陰性組(為41.53%和10.5%；χ2=60.267,p0.001)。 許多臨床指標與肝組織纖維化和炎癥相關(guān),在HBeAg陽性組,年齡、PT-INR、 AST、GGT與肝纖維化呈明顯正相關(guān),而血清HBV DNA、血清HBsAg、HBeAg、PLT、ALB、肝組織HBcAg與肝纖維化呈負相關(guān),而且低PLT和HBeAg,高GGT是中重度肝纖維化的獨立危險因素。PT-INR, AST, GGT,肝組織HBcAg與炎癥壞死呈明顯的正相關(guān),而PLT、HBeAg與炎癥壞死呈負相關(guān),而高GGT是中重度肝炎癥壞死的獨立危險因素。 在HBeAg陰性組,PT-INR, AKP, GGT, AST與肝纖維化呈正相關(guān),而ALB, PLT,WBC與肝纖維化呈明顯負相關(guān),而且低ALB和PLT,高GGT是中重度纖維化的獨立危險因素。PT-INR, GLO,肝組織HBcAg表達量與炎癥壞死呈明顯的正相關(guān),而PLT與炎癥壞死呈負相關(guān),而高GLO和肝組織HBcAg表達量,低PLT是中重度肝炎癥壞死的獨立危險因素。 肝組織HBV cccDNA與炎癥壞死分級相關(guān),與纖維化分期不相關(guān)。性別、HBeAg狀態(tài)、肝組織HBsAg表達量與肝組織學改變無明顯相關(guān)性。 在ALT2×ULN的人群,在HBeAg陽性組,年齡與纖維化呈正相關(guān)(r=0.188,p0.001),其診斷中重度肝纖維化的最佳截斷點為29.5歲,年齡30～40歲組與≤30歲比較,中重度肝纖維化比例明顯增加(51.92%vs25.27%;χ2=10.334,p=0.001)。肝組織中重度纖維化和炎癥壞死比例在ALT1×ULN和1～2×ULN組之間無顯著性差異,而在ALT20U/L人群無中重度炎癥壞死發(fā)生。HBV DNA51og拷貝/ml組中理度纖維化比例明顯高于HBV DNA≥5log拷貝/mL組(x2=5.009,p=0.024),特別是年齡大于30歲同時HBV DNA水平5log10拷貝/mL人群,中重度纖維化比例達80%。中重度纖維化比例在HBV DNA水平(log10拷貝/mL)4,4-5,5-6,6-7,7-8和8中分別為100%(6/6),58.82%(10/17),72.72%(24/33),45.45%(15/33),44.66%(46/103)和28.57%(16/56),在ALT2×ULN人群中,HBV DNA水平與肝纖維化負相關(guān)(r=-0.304,p0.001)。高水平的血清HBsAg和HBV DNA, HBeAg,血小板及白蛋白對無或輕度肝纖維化有較好的預測價值。血清HBsAg和HBV DNA水平均與肝纖維化明顯負相關(guān)(分別為r=-0.428,p0.001；r=-0.440,p0.001),當血清HBsAg水平為12848.87IU/mL時,躍登指數(shù)最大,為0.485(AUC=0.755, p0.001,95%可信區(qū)間(CI)：0.682-0.827)；當血清HBVDNA水平為6.651og10拷貝/mL時,躍登指數(shù)最大,為0.373(AUC=0.728, p0.001;95%(21：0.656-0.801),當HBVDNA≥8.441og10拷貝/mL,陽性預測值為100%,陰性預測值為45.86%：當HBeAg水平為584S/C0時,躍登指數(shù)最大,為0.525(AUC=0.778, p0.001,95%CI:0.710～0.847),當HBeAg≥1600S/CO,特異度達100%,但靈敏度只有4.6%。 在HBeAg陰性組,肝組織中重度纖維化和炎癥壞死隨年齡增加或HBV DNA水平升高有增高趨勢,但肝組織損傷與年齡或HBV DNA水平無明顯相關(guān)性。HBVDNA41og拷貝/mL和HBV DNA≥41og拷貝/mL組問中重度纖維化比例無明顯差異(42.48%vs50.57%; X2=1.297, p=0.255)。 FibroScan肝硬度值測量對中重度肝纖維化有很好的診斷價值,特別是在ALT2×ULN的人群,當肝硬度值為7.85kPa時,躍登指數(shù)最大,為0.882(AUC=0.946, p0.001,95%CI:0.862-1.031),陽性預測值為85.71%,陰性預測值為100%。 結(jié)論 慢性HBV感染所致肝組織損傷與臨床多因素相關(guān),中重度肝組織炎癥和纖維化比例在HBeAg陽性和陰性組無明顯差異,但各自的相關(guān)因素有差異。在HBeAg陽性人群,PLT, GGT和HBeAg是中重度肝纖維化的獨立危險因素；GGT是中重度肝組織炎癥壞死的獨立危險因素。在HBeAg陰性人群,PLT, GGT和ALB中重度肝纖維化的獨立危險因素,而PLT, GLO和肝組織HBcAg表達量是肝組織炎癥壞死的獨立危險因素。 在AL2×ULN的HBeAg陽性人群,年齡大于30歲,特別是HBV DNA水平低的,即使ALT水平正常,我們推薦立即進行肝組織學評估。 當慢性HBV感染者血清HBsAg≥175205IU/mL或血清HBV DNA≥8.44log10拷貝/mL或HBeAg高于1600S/C0時,可暫不予以肝組織學檢查,只需密切隨訪。肝硬度值測量對中重度肝纖維化有較高診斷準確性,肝硬度值多次(2次以上)在11.35kPa可考慮抗病毒治療。 在HBeAg陰性人群或ALT2×ULNHBeAg陽性人群,ALT與肝纖維化或炎癥壞死不相關(guān)。目前ALT正常上限值需下調(diào),對判斷免疫耐受期HBV感染者,其正常上限建議調(diào)至20U/L。 HBV DNA水平≥5og10拷貝/mL (HBeAg陽性)或≥4og10拷貝/mL (HBeAg陰性)作為ALT2×ULN慢性HBV感染者進行抗病毒或肝組織學評估的始動點,這個截點值有待商榷。
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【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R512.62

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前4條

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本文編號：1511551