本文關(guān)鍵詞：結(jié)核分枝桿菌對氨基水楊酸耐藥性新機(jī)理研究　出處：《華中農(nóng)業(yè)大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染而引起的傳染性疾病,時至今日仍然嚴(yán)重威脅著人類的健康。自從1969年利福平被發(fā)現(xiàn)之后就沒有1個新藥被應(yīng)用于臨床,并伴隨著結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株的出現(xiàn)和大規(guī)模的蔓延,導(dǎo)致人們在選擇治療結(jié)核病的藥物時受到極大的限制,所以使得人類在結(jié)核病的防控上面臨著巨大的挑戰(zhàn)。重新評估在過去幾十年里我們所使用的臨床藥物就顯得尤為重要�，F(xiàn)有藥物的作用機(jī)理和耐藥機(jī)理的闡述對于結(jié)核病的防控非常關(guān)鍵。 對氨基水楊酸(PAS),是一種臨床上用于治療多重耐藥結(jié)核病(MDR-TB)的藥物,它的耐藥性機(jī)理至今尚未被完全闡述。PAS作為葉酸前體對氨基苯甲酸(PABA)的結(jié)構(gòu)類似物,在細(xì)菌體內(nèi)可以被二氫喋酸合成酶(DHPS,FolPl)和二氫葉酸合成酶(DHFS,FolC)“活化”,進(jìn)而抑制二氫葉酸還原酶(DHFR, DfrA)的活性,從而阻斷以葉酸為輔酶的代謝通路。所以,FolC蛋白的突變會影響PAS在細(xì)菌體內(nèi)的代謝,從而導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌H37Rv的PAS耐藥。 在我們研究中發(fā)現(xiàn),FolC底物H2Pte的結(jié)合“口袋”的氨基酸殘基發(fā)生突變可以導(dǎo)致實驗室分離的結(jié)核分枝桿菌H37Ra和牛分枝桿菌的PAS耐藥菌株產(chǎn)生耐藥性。同時我們在臨床分離的85株MDR菌株中,發(fā)現(xiàn)有5株P(guān)AS耐藥菌株同樣在FolC的底物結(jié)合“口袋”的氨基酸殘基發(fā)生了突變。 FolC的突變雖然會導(dǎo)致二氫葉酸合成酶活性的降低,但也同樣會導(dǎo)致PAS無法在細(xì)菌體內(nèi)被“活化”,從而阻斷其摻入葉酸代謝。耐藥突變體可以通過導(dǎo)入野生型的folC把其對PAS的敏感性恢復(fù)到野生型水平。PAS耐藥新機(jī)理的闡述,不僅有利于建立臨床耐藥菌株分子診斷方法,而且有助于們進(jìn)一步闡述PAS的作用機(jī)理。
[Abstract]:Tuberculosis is a contagious disease caused by Mycobacterium tuberculosis infection, today is still a serious threat to human health. Since 1969 after the discovery of rifampicin without 1 drugs were used in clinical, and accompanied by the emergence of drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis and large-scale spread, cause people have been restricted in the choice of the drug treatment of tuberculosis, so that mankind is facing enormous challenges in TB prevention and control. To re evaluate the clinical drugs that we use in the past few decades is particularly important. The mechanism and the mechanism of the resistance of existing drugs is crucial for TB prevention and control.
Aminosalicylic acid (PAS), is a clinically for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) drug resistance mechanism, it has not yet been fully described.PAS as a precursor of p-aminobenzoic acid folic acid (PABA) structural analogs of bacteria can be two dihydropteroate synthase (DHPS, FolPl) and dihydrofolate synthase (DHFS, FolC) "activation", thereby inhibiting dihydrofolate reductase (DHFR, DfrA) activity, thereby blocking with folic acid metabolic pathway of coenzyme. Therefore, mutant FolC protein affects PAS in bacterial metabolism, resulting in PAS resistant Mycobacterium tuberculosis H37Rv.
In our study, the amino acid residues with FolC substrate H2Pte pocket mutations can lead to drug-resistant strains of PAS isolated from H37Ra of Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium bovis resistance. At the same time we in 85 MDR strains from clinical isolates, 5 strains of PAS resistant strains found also on FolC substrate combined with the amino acid residues pocket mutations.
Although the FolC mutation may lead to a decrease of dihydrofolate synthase activity, but also lead to PAS cannot be activated in bacteria, thereby blocking the incorporation of folate metabolism. Drug resistant mutants by wild-type folC to restore the sensitivity of PAS to the new mechanism of the level of the wild type.PAS resistant paper, not only to establish the clinical drug resistant strains of molecular diagnostic methods, but also help to further elaborate the mechanism of PAS.

【學(xué)位授予單位】：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R52

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