本文關(guān)鍵詞：羊種布魯氏菌外膜蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡分子機(jī)制　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：布魯氏菌(Brucella,簡稱布魯菌)是一種胞內(nèi)寄生的革蘭氏陰性病原菌,能夠引起一種世界范圍內(nèi)廣泛流行的人畜共患傳染病——布氏菌病(Brucellosis,簡稱布病)。世界動(dòng)物衛(wèi)生組織(OIE)將布病歸為B類重要傳染病,我國也將該疾病列為乙類傳染病。布魯菌侵入機(jī)體后,優(yōu)先在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬細(xì)胞和懷孕動(dòng)物的胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞中寄生并大量復(fù)制,難以被宿主徹底清除。動(dòng)物感染布病的主要表現(xiàn)為不孕、流產(chǎn)和附睪炎等。人類感染布病的臨床癥狀要比動(dòng)物更為嚴(yán)重,主要表現(xiàn)為波狀熱、睪丸炎、肝脾腫大、心內(nèi)膜炎、關(guān)節(jié)炎以及腦膜炎等,慢性感染可能對(duì)人的肝臟、脾臟、腎臟等重要器官,重要關(guān)節(jié),神經(jīng)系統(tǒng),甚至人體免疫系統(tǒng)都造成巨大損害。在自然條件下,通常人感染布病是通過直接接觸感染動(dòng)物,或消費(fèi)未經(jīng)高溫消毒的奶制品。在中國,布病的流行主要以羊種布魯菌(B. melitensis)為主的混合感染,占流行株80%,牛種布魯菌(B. abortus)占10%,豬種布魯菌(B.suis)不到1%,另外犬種布魯菌(召.canis)也有少量報(bào)道。近年的數(shù)據(jù)顯示,除職業(yè)人群受侵外,非職業(yè)人群的感染率也在快速上升。據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心CDC報(bào)告,2014年新發(fā)布病人數(shù)達(dá)57222例,比2009年增加59.7%,2015年全年發(fā)病人數(shù)56989人次,死亡一例,發(fā)病率4.1828/10萬。布魯菌能在巨噬細(xì)胞(macrophages)、樹突狀細(xì)胞(DCs)和胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞液泡中寄生并大量繁殖,主要的入侵途徑分為五個(gè)步驟：黏附、內(nèi)生化、侵入、存活和復(fù)制。布魯菌進(jìn)入宿主細(xì)胞后,其獨(dú)特的胞內(nèi)生存方式,如將菌體和抗體隔離,使抗體無法發(fā)揮作用,用以逃避宿主先天性免疫和獲得性免疫應(yīng)答,進(jìn)而驅(qū)動(dòng)了布魯菌獨(dú)有的病理學(xué)狀態(tài)：侵入并在宿主組織中傳播最終長期存在于宿主體內(nèi)造成慢性感染,引起嚴(yán)重的器官損傷,甚至可能導(dǎo)致宿主生物死亡。TLRs(Toll-like receptors)主要表達(dá)于免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面,可以通過識(shí)別表達(dá)在細(xì)菌、病毒和真菌組成物上廣譜的病原體相關(guān)分子模式(PAMPs),啟動(dòng)宿主抗感染的天然免疫應(yīng)答的炎癥反應(yīng)。由于布魯菌不表達(dá)經(jīng)典的毒力因子如：外毒素、溶細(xì)胞素、菌毛、鞭毛,因此布魯菌抗原被免疫細(xì)胞識(shí)別后,可以激活宿主免疫應(yīng)答而間接引起組織損傷。TLR2主要識(shí)別布魯菌外膜蛋白(OMP)脂化型脂蛋白19和16(L-OMP19 和L-OMP16), TLR4能被布魯菌LPS和非脂化型外膜蛋白16(U-OMP16)激活,然而TLR9僅能被布魯菌DNA活化。TLRs活化后,能夠通過胞內(nèi)信號(hào)介質(zhì)MYD88和IRAK-4激活NF-κB和MAPKs胞內(nèi)信號(hào)通路,促進(jìn)宿主細(xì)胞分泌炎癥因子。由于巨噬細(xì)胞可以表達(dá)高豐度的TLRs,成為布魯菌感染的主要靶細(xì)胞。布魯菌通過脂筏侵入巨噬細(xì)胞后,形成一個(gè)適合存活的特殊吞噬體(布氏小體,BCV),BCV分別與內(nèi)吞體、溶酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)發(fā)生相互作用,形成一個(gè)特殊的供布魯菌復(fù)制繁殖的空泡,也是難以治療布病的主要原因之一。而這種特殊的細(xì)胞器是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出位點(diǎn)衍生出來的,并且同時(shí)受到宿主因子和布魯菌Ⅳ型分泌系統(tǒng)(T4SS)的調(diào)控,T4SS已被證實(shí)是毒力基因。滋養(yǎng)層細(xì)胞受到細(xì)菌侵襲引起的損傷如炎癥等,能夠影響受精卵向母體植入的過程及其胎兒正常發(fā)育生長,最后引發(fā)流產(chǎn)。TLR2和TLR4都參與了B. abortus感染誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),熱滅活的B. abortus (HKBA)通過TLR2誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)TNF-α和IL-6。已有研究證明布魯菌,LPS并不是炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)因素,然而布魯菌脂蛋白作為TLR2的配體,具有刺激內(nèi)源性炎癥因子表達(dá)的能力,但只有L-OMP16和L-OMP19能誘導(dǎo)TNF-α、IL-6、IL-10和IL-12的分泌,并存在時(shí)間和劑量依賴性,而U-OMP16和U-OMP19并不具有這個(gè)能力。同時(shí),布魯菌脂蛋白L-OMP19能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子、IL-6以及粘附分子等。HKBA和L-OMP19可以通過TNF受體1(TNFR)誘導(dǎo)小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡和增殖,促進(jìn)IL-6、IL-1、TNF-α、MCP-1和KC分泌。很多研究證明OMPs既是免疫保護(hù)抗原,同時(shí)又能與毒力基因相互作用,故而很多有關(guān)細(xì)菌致病機(jī)制和免疫反應(yīng)機(jī)制的研究都集中在OMPs的研究上。巨噬細(xì)胞和胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞都是布魯菌的主要宿主細(xì)胞,然而,對(duì)布魯菌如何在吞噬細(xì)胞中進(jìn)行持續(xù)性繁殖以及病原體-宿主的相互關(guān)系知之甚少。究竟布魯菌哪些OMPs能與天然免疫TLR信號(hào)通路中介質(zhì)信號(hào)蛋白發(fā)生互作,參與TLR信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控機(jī)制,使布魯菌長期在巨噬細(xì)胞或胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)生存?另外,布魯菌感染后可導(dǎo)致宿主細(xì)胞兩種截然相反的命運(yùn)：一是引起機(jī)體的免疫耐受、抗凋亡；二是引起細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致孕畜流產(chǎn)。在這兩種情況中,外膜蛋白扮演何種角色,如何發(fā)揮作用尚未可知,尤其脂蛋白OMP19和OMP16不同表現(xiàn)形式在布魯菌感染細(xì)胞內(nèi)的生物學(xué)功能和作用機(jī)制也未明確。目的：本文旨在研究布魯菌外膜蛋白與誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和/或胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡的關(guān)系及其作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)與外膜蛋白相互作用的胞內(nèi)信號(hào)通路蛋白,為進(jìn)一步揭示布魯菌侵染細(xì)胞的過程中發(fā)揮作用的可能毒力因子,通過了解布魯菌的胞內(nèi)生存途徑的分子機(jī)制及特點(diǎn),能夠?yàn)椴疾〉念A(yù)防和控制提供借鑒。方法：(1)羊種布魯菌脂蛋白的制備：利用PCR技術(shù)從布魯菌疫苗株M5-90的基因組中調(diào)取布魯茵脂蛋白U-OMP19、L-OMP16、U-OMP16、L-OMP10和U-OMP10的基因。插入原核表達(dá)載體pET-28a(+)中,構(gòu)建重組質(zhì)粒并進(jìn)行表達(dá),SDS-PAGE、WB鑒定表達(dá)情況。分別進(jìn)行包涵體溶解、復(fù)性與鎳柱純化。(2)羊種布魯菌外膜蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)：羊種布魯菌外膜蛋白OMP31、BP26、OMP25、L-OMP19、U-OMP19、L-OMP16、U-OMP16和U-OMP10,分別孵育Huh7.5.1人肝癌細(xì)胞、JEG-3人絨毛膜癌細(xì)胞、未活化的THP-1人急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞和經(jīng)1,25(OH)2D3活化的THP-1細(xì)胞,收集孵育24小時(shí)、48小時(shí)和72小時(shí)后的細(xì)胞,利用流式細(xì)胞術(shù)檢測體外刺激細(xì)胞凋亡情況。(3)羊種布魯菌外膜蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子：羊種布魯菌外膜蛋白OMP31、 BP26、OMP25、L-OMP、U-OMP19、L-OMP16、U-OMP16和U-OMP10,分別孵育Huh7.5.1細(xì)胞、JEG-3細(xì)胞、未活化的THP-1細(xì)胞和經(jīng)1,25(OH)2D3活化的THP-1細(xì)胞,收集孵育24小時(shí)、48小時(shí)和72小時(shí)后的細(xì)胞培養(yǎng)上清,通過ELISA方法檢測細(xì)胞培養(yǎng)上清中CXCL、MCP-1、IL-6、IL-8、TNF-a以及IL-1β的表達(dá)情況。(4)與THP-1細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白篩選：收集羊種布魯菌脂蛋白L-OMP19、U-OMP19、L-OMP16、U-OMP16和U-OMP10孵育活化的THP-1細(xì)胞72h后的沉淀,進(jìn)行細(xì)胞裂解,并用BCA蛋白檢測試劑盒測定蛋白濃度后,送RayBiotech公司進(jìn)行凋亡蛋白質(zhì)芯片的檢測分析。結(jié)果：(1)制備羊種布魯菌脂蛋白：從M5-90疫苗株基因組中,擴(kuò)增獲得L-OMP10和U-OMP10的基因產(chǎn)物片段大小約為381bp及324bp, L-OMP16和U-OMP16的基因產(chǎn)物片段大小約為507bp及435bp,U-OMP19的基因產(chǎn)物片段大小約為510bp,基因測序結(jié)果正確。將測序正確的基因序列翻譯為氨基酸序列后,分別分析L-OMP10與U-OMP10, L-OMP16與U-OMP16, L-OMP19與U-OMP19之間氨基酸序列差異,確定OMP10、OMP16、OMP19的序列存在細(xì)菌脂蛋白前體：氨基末端信號(hào)肽以一個(gè)四肽序列結(jié)束,符合前脂蛋白剪切與加工所需的共有序列。重組質(zhì)粒經(jīng)誘導(dǎo)表達(dá)后,除了L-OMP10其余蛋白均成功表達(dá)。U-OMP10蛋白分子大小約15kDa,L-OMP16和U-OMP16蛋白分子大小約18kDa和17kDa, U-OMP19蛋白分子大小約23kDa。包涵體洗滌溶解后進(jìn)行復(fù)性,分泌蛋白用鎳柱進(jìn)行純化。采用針對(duì)His標(biāo)簽的抗體檢測蛋白表達(dá),Western Blot顯示蛋白大小與預(yù)期一致。(2)羊種布魯菌外膜蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡：流式細(xì)胞檢測結(jié)果顯示,羊種布魯菌外膜蛋白OMP31、BP26、OMP25、L/U-OMP19、L/U-OMP16和U-OMP10,不能誘導(dǎo)Huh7.5.1人肝癌細(xì)胞和JEG-3人絨毛膜癌細(xì)胞的凋亡。除布魯菌非脂化蛋白U-OMP16以外,其他布魯菌外膜蛋白均不能誘導(dǎo)未活化的THP-1人急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡。U-OMP16誘導(dǎo)未活化的THP-1細(xì)胞凋亡具有時(shí)間依賴性,凋亡率隨著刺激時(shí)間的增加升高,而且不受蛋白污染物的影響。流式細(xì)胞檢測羊種布魯菌外膜蛋白誘導(dǎo)活化THP-1細(xì)胞凋亡的結(jié)果顯示,只有U-OMP16、L-OMP16和U-OMP10在24h后開始表現(xiàn)出促凋亡的作用,且細(xì)胞凋亡率隨著時(shí)間的推移而增加,尤其U-OMP16誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞凋亡的作用最強(qiáng)；BP26和U-OMP19在48小時(shí)表現(xiàn)出誘導(dǎo)活化THP-1細(xì)胞凋亡的能力,但72h時(shí)BP26誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡率可達(dá)26%；而L-OMP19卻在72小時(shí)后才開始表現(xiàn)出較弱的誘導(dǎo)活化THP-1細(xì)胞凋亡的能力；OMP31和OMP25則完全不具備誘導(dǎo)活化THP-1細(xì)胞凋亡的能力。(3)羊種布魯菌外膜蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的情況：U-OMP16能誘導(dǎo)未活化THP-1細(xì)胞分泌IL-6、TNF-α、CXCL、MCP-1、IL-1β和IL-8。其中IL-8和TNF-a表達(dá)水平隨時(shí)間增加而降低,其余細(xì)胞因子IL-6、CXCL、MCP-1和IL-1β的表達(dá)升高,MCP-1和IL-1β在48小時(shí)后表達(dá)開始下降。THP-1細(xì)胞經(jīng)1,25(OH)2D3活化后能低水平分泌MCP-1,而且在羊種布魯菌外膜蛋白孵育細(xì)胞后能上調(diào)該因子的表達(dá)。BP26、L-OMP19和U-OMP19僅誘導(dǎo)活化THP-1細(xì)胞分泌低水平的TNF-α、IL-1β和IL-6、L/U-OMP16和U-OMP10誘導(dǎo)活化THP-1分泌較高水平的TNF-α、IL-1β和IL-6。而且,羊種布魯菌外膜蛋白刺激活化THP-1細(xì)胞,細(xì)胞因子MCP-1、TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá)水平,隨著孵育時(shí)間的增加沒有顯著性的變化。(4)篩選誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞凋亡的相關(guān)蛋白：凋亡蛋白芯片結(jié)果顯示,羊種布魯菌脂蛋白L/U-OMP19、L/U-OMP16和U-OMP10均可以誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞的Bcl-2表達(dá)顯著性下降,熱休克蛋白HSP60和凋亡執(zhí)行蛋白caspase3、cytoC的表達(dá)上調(diào)；但只有L-OMP19和U-OMP19可以誘導(dǎo)凋亡抑制因子XIAP的表達(dá)顯著性上調(diào),尤其U-OMP19還能促使SMAC的表達(dá)上調(diào)。除L-OMP19外,U-OMP19, U-OMP16、L-OMP16和U-OMP10均能促進(jìn)HSP70和促凋亡因子P53的顯著表達(dá)。同時(shí),Western Blot鑒定結(jié)果顯示,L-OMP19邑上調(diào)THP-1細(xì)胞XIAP和磷酸化Bcl-2(p-Bcl-2)的表達(dá),但蛋白表達(dá)量隨著誘導(dǎo)時(shí)間增加而降低；Bcl-2和Bax蛋白的表達(dá)水平隨時(shí)間增加而降低,cytoC蛋白表達(dá)量隨著時(shí)間增加而增高。U-OMP19孵育THP-1細(xì)胞,p-Bcl-2、Bcl-2和bax蛋白表達(dá)量隨著時(shí)間增加而增高,在72h達(dá)到最高。L/U-OMP16孵育細(xì)胞后,明顯下調(diào)了Bcl-2和Bax蛋白的表達(dá)水平。與L-OMP16比較,U-OMP16具有更強(qiáng)的上調(diào)p-Bcl-2和cytoC蛋白表達(dá)的能力,且表達(dá)量隨時(shí)間延長而增高,在72h達(dá)到最高。結(jié)論：(1)制備了 U-OMP10、L/U-OMP16和U-OMP19的原核表達(dá)重組蛋白。(2)通過流式檢測發(fā)現(xiàn)布魯菌外膜蛋白OMP31、BP26、OMP25、L/U-OMP19、L/U-OMP16和U-OMP10不具備誘導(dǎo)Huh7.5.1細(xì)胞和JEG-3細(xì)胞凋亡的能力。(3)除OMP31和OMP25外,其余6種外膜蛋白(BP26、L/U-OMP19、L/U-OMP16和U-OMP10)均能誘導(dǎo)活化THP-1細(xì)胞凋亡,并促進(jìn)炎癥因子的表達(dá),其中U-OMP16的作用最強(qiáng)。因此,OMP16可能是參與布魯菌感染誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵毒力因子,而OMP31和OMP25并非參與細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵毒力因子。(4)OMP19可能在細(xì)胞凋亡過程中具有雙重調(diào)節(jié)作用,尤其U-OMP19是否依賴于SMAC對(duì)XIAP的抑制作用,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡仍需進(jìn)一步研究。(5)根據(jù)蛋白芯片結(jié)果,布魯菌脂蛋白可能通過線粒體途徑參與了細(xì)胞凋亡的過程,但與之相互作用的凋亡相關(guān)蛋白及其作用機(jī)制還需進(jìn)一步驗(yàn)證,包括誘導(dǎo)后THP-1細(xì)胞內(nèi)HSP60的表達(dá)顯著性增高的意義。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R516.7

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4 馮全服;從線粒體途徑研究川芎嗪誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡效應(yīng)機(jī)制[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2015年

5 張曉倩;高糖誘導(dǎo)Bim蛋白高表達(dá)而促腎近曲小管上皮細(xì)胞凋亡的機(jī)制探討[D];山東大學(xué);2015年

6 孫健瑋;PTEN基因負(fù)調(diào)控Raf1磷酸化的作用及其對(duì)PC3細(xì)胞凋亡的影響[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2014年

7 徐林艷;腫瘤細(xì)胞凋亡過程中TNFRSF10B和CFLAR調(diào)控機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

8 樊慶端;生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的建模與動(dòng)力學(xué)行為研究[D];上海大學(xué);2015年

9 王德選;WNK_3對(duì)鈉氯協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)子的調(diào)節(jié)及在胚腎細(xì)胞凋亡中的保護(hù)作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

10 葉嘉;Nogo-B在急性肺損傷肺泡上皮細(xì)胞凋亡中的作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 安璐;3-氯-1,2-丙二醇細(xì)胞毒性及其誘導(dǎo)HEK293細(xì)胞凋亡途徑探究[D];江南大學(xué);2015年

2 楊翔;Procaspase-8的異常表達(dá)抑制TRAIL誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[D];昆明理工大學(xué);2015年

3 張昌明;I3C通過調(diào)控p53泛素化對(duì)喉癌Hep-2細(xì)胞凋亡的影響[D];延邊大學(xué);2015年

4 彭涵;共軛亞油酸對(duì)仔豬脂肪細(xì)胞凋亡的影響[D];西南大學(xué);2015年

5 李立輝;ΔFosB通過MMP-9調(diào)控山羊乳腺上皮細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2015年

6 楊鑫鋮;Hedgehog信號(hào)通路在大鼠急性胰腺炎腺泡細(xì)胞凋亡中的作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 賈瓊瓊;MicroRNA-214對(duì)H_2O_2損傷L6骨骼肌成肌細(xì)胞增殖和凋亡的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 王�，�;不同濃度17β-雌二醇對(duì)IL-1β誘導(dǎo)的大鼠纖維環(huán)細(xì)胞凋亡的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

9 王怡;地西他濱對(duì)Jurkat細(xì)胞增殖、凋亡及TAL1基因表達(dá)的影響[D];鄭州大學(xué);2015年

10 張文明;抗腫瘤活性物質(zhì)的篩選及其抗腫瘤機(jī)制的研究[D];西南交通大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1314162