本文關(guān)鍵詞：阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎引發(fā)低磷血癥的臨床研究

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【摘要】：背景與目的阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,ADV)主要用于治療拉米夫定(lamivudine,LAM)YMDD變異(HBVDNA多聚酶逆轉(zhuǎn)錄區(qū)YMDD基序的第204位蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代)的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)突變株。在替諾夫韋酯(tenofovir dipivoxil,TDF)上市前,由于ADV具有其它核苷類似物不可替代的應(yīng)用價(jià)值,因而被廣泛應(yīng)用,積累了大量臨床資料。低磷血癥、低磷性骨軟化癥(hypophosphatemic osteomalacia,HO)、范可尼綜合征(fanconi syndrome,FS)等的病例報(bào)道也相繼出現(xiàn)。應(yīng)用ADV可引起FS,導(dǎo)致磷重吸收障礙,引起低磷血癥。低磷血癥可導(dǎo)致骨骼礦化障礙,引起骨密度(bone mineral density,BMD)降低,患者輕微碰撞或跌倒后易引起骨折,嚴(yán)重病例可引起長骨、胸廓、骨盆畸形,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)主要報(bào)道了應(yīng)用ADV引發(fā)FS及其相關(guān)并發(fā)癥的病例報(bào)道,并分析其發(fā)病可能與腎小管功能障礙有關(guān)。但對(duì)ADV引發(fā)低磷血癥的臨床特點(diǎn)及低磷血癥的危險(xiǎn)因素缺乏系統(tǒng)報(bào)道。且病例報(bào)道中患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥后,抗病毒藥物多數(shù)調(diào)整為恩替卡韋(entecavir,ETV),但ETV可抑制線粒體DNA聚合酶活性,導(dǎo)致氧化磷酸化障礙,腎臟因代謝活躍更易受累,因此應(yīng)用ETV是否可引起低磷血癥值得探討。本研究通過回顧性隊(duì)列研究的方法,旨在探討ETV是否可引起低磷血癥,總結(jié)ADV引發(fā)低磷血癥的臨床特點(diǎn),進(jìn)一步研究低磷血癥的發(fā)病機(jī)制及可能的危險(xiǎn)因素。以提高臨床醫(yī)生對(duì)ADV引發(fā)低磷血癥的認(rèn)識(shí),提前對(duì)低磷血癥及其并發(fā)癥做出預(yù)警。方法1.回顧性收集就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的慢性HBV感染患者,根據(jù)抗病毒藥物不同,其中ADV治療組納入290例,ETV治療組納入310例。2組患者在年齡、性別、體重、抗病毒治療時(shí)間、乙肝肝硬化及合并癥構(gòu)成比等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。收集患者治療前后血磷濃度變化,將低磷血癥分為輕度0.6~0.81mmol/L、中度0.5~0.6mmol/L、重度0.5 mmol/L。觀察兩組患者治療前后血磷濃度變化及低磷血癥患者的臨床表現(xiàn),用t檢驗(yàn)比較兩組患者治療前后血磷濃度的變化,用χ2檢驗(yàn)比較兩組低磷血癥發(fā)生率。2.有骨痛癥狀者完善肝功能、腎功能、電解質(zhì)、BMD、尿常規(guī)、24小時(shí)尿電解質(zhì)、25羥維生素D3(25 hydroxy vitamin D3,25-(OH)D3)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)做出診斷。3.選擇病毒時(shí)間、年齡、體重、是否應(yīng)用ADV抗病毒、性別、肝硬化(liver cirrhosis,LC)、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并高脂血癥等可能的風(fēng)險(xiǎn)因素為自變量,低磷血癥與否作為因變量。應(yīng)用二分類logistic回歸分析,分析以上風(fēng)險(xiǎn)因素與低磷血癥發(fā)生的關(guān)系,篩選出低磷血癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。4.測(cè)定低磷血癥患者的BMD,用Spearman相關(guān)性分析,分析血磷與骨密度的相關(guān)性。5.根據(jù)篩選的危險(xiǎn)因素,用多重線性回歸分析,建立低磷血癥患者血磷濃度與危險(xiǎn)因素的多重線性回歸,求得血磷濃度的回歸方程。結(jié)果1.ADV組治療前血磷為(0.873±0.074)mmol/L,治療后血磷為(0.782±0.131)mmol/L,治療后血磷較治療前明顯降低(t=23.375,P0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;ETV組治療前血磷為(0.869±0.095)mmol/L,治療后血磷為(0.863±0.125)mmol/L,治療前后血磷濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.536,P0.05)。ADV組與ETV組低磷血癥發(fā)生率分別為15.9%、0.3%(χ2=50.114,P0.05),ADV組低磷血癥發(fā)生率較ETV組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADV組46例持續(xù)性低磷血癥患者輕、中、重度分別占78.2%、15.2%、6.6%。2.四例出現(xiàn)骨痛患者,3例為重度低磷血癥,檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者24小時(shí)尿磷、尿鈣、尿蛋白增加,尿酸、25-(OH)D3、BMD降低,堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)升高;2例患者行腎臟穿刺,結(jié)果符合腎小管損傷。結(jié)合患者服藥史及檢查結(jié)果,診斷HO。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)結(jié)果ETV治療前后血磷濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,調(diào)整抗病毒為ETV,患者骨痛于3月內(nèi)緩解,血磷于6月內(nèi)恢復(fù)正常。3.低磷血癥的危險(xiǎn)因素為抗病毒時(shí)間、高齡、應(yīng)用ADV抗病毒、LC、合并糖尿病。服藥時(shí)間每增加2年,低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加3.867倍;年齡每增加15歲,低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加2.675倍;服用ADV抗病毒,低磷血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是ETV的5.236倍;LC患者發(fā)生低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)是非LC患者的1.372倍;糖尿病患者發(fā)生低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的1.178倍。4.低磷血癥患者血磷與骨密度具有相關(guān)性,血磷越低,骨密度越低,相關(guān)系數(shù)為r=0.623,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5.用藥時(shí)間越長,血磷越低,用藥時(shí)間與血磷呈負(fù)相關(guān)(r~2=0.204,p0.05);年齡越大,血磷越低,年齡與血磷呈負(fù)相關(guān)(r~2=0.249,p0.05)。服藥時(shí)間Xb1、年齡X_(b2)與血磷濃度Y_b多重線性回歸分析,結(jié)果顯示Y_b=0.87-0.02X_(b1)-0.03Xb_2,每增加服藥1月,血磷降低0.02mmol/L,年齡每增加1歲,血磷降低0.03mmol/L。結(jié)論1.ADV可引起低磷血癥,ETV不引起低磷血癥。2.輕度低磷血癥患者多無癥狀,但BMD已經(jīng)降低,若出現(xiàn)骨痛等癥狀多為重度低血磷。3.服藥時(shí)間、高齡、應(yīng)用ADV抗病毒、LC、合并糖尿病是低磷血癥的危險(xiǎn)因素,且服藥時(shí)間越長、年齡越大、血磷濃度越低。4.應(yīng)警惕一過性低磷血癥患者,定期檢測(cè)患者血磷及腎功能,此外高齡以及合并糖尿病的患者應(yīng)避免應(yīng)用ADV抗病毒。
【關(guān)鍵詞】：乙型肝炎 阿德福韋酯 低磷血癥 腎臟
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R512.62;R591.1
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-13
• 中英文縮略詞對(duì)照表13-14
• 引言14-17
• 病例與方法17-20
• 研究結(jié)果20-26
• 討論26-29
• 結(jié)論29-30
• 參考文獻(xiàn)30-34
• 綜述 阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎引發(fā)低磷血癥的研究進(jìn)展34-55
• 參考文獻(xiàn)48-55
• 個(gè)人簡歷及在校期間發(fā)表文章55-56
• 致謝56

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本文編號(hào)：1050146