本文關(guān)鍵詞：c-Cbl介導(dǎo)IRF3泛素化負(fù)向調(diào)控抗病毒固有免疫，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：TLR、RLR和NLR三類模式識(shí)別受體(PRR)是免疫細(xì)胞識(shí)別病原保守成分啟動(dòng)固有免疫和適應(yīng)性免疫的重要分子。固有免疫系統(tǒng)組成了抗病毒感染的第一道防線,機(jī)體識(shí)別入侵的病毒后,PRRs通過活化下游的信號(hào)通路啟動(dòng)免疫應(yīng)答,進(jìn)而分泌Ⅰ型干擾素(Interferons, IFNs)清除病毒。在病毒感染中,轉(zhuǎn)錄因子IRF3(Interferon regulatory factor3)被磷酸化激活,二聚化后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核,誘導(dǎo)干擾素的分泌和啟動(dòng)細(xì)胞抗病毒免疫反應(yīng)。對(duì)IRF3翻譯后修飾的研究中,泛素化和去泛素化在調(diào)控IRF3的活性中起重要作用。本課題擬對(duì)此展開研究,期望闡明IRF3轉(zhuǎn)錄后修飾在模式識(shí)別受體介導(dǎo)的Ⅰ型干擾素反應(yīng)中的分子機(jī)制,為病毒感染性疾病防治新方法的建立提供新的候選分子。 c-Cbl (Casitas B-lineage lymphoma)是細(xì)胞中的原癌基因,在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中檢測(cè)到有廣泛突變。作為E3泛素酶,c-Cbl是受體酪氨酸激酶的重要調(diào)節(jié)分子。c-Cbl的TKB (tyrosine kinase binding)結(jié)構(gòu)域能夠結(jié)合受體酪氨酸激酶,c-Cbl的RING手指結(jié)構(gòu)域?qū)λ腅3酶活性起到重要作用。以前的研究表明,c-Cbl可以作為E3分子調(diào)控RIG-I、IRF8等分子泛素化,與細(xì)胞Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生以及抗病毒反應(yīng)有密切的關(guān)系。 我們研究發(fā)現(xiàn)c-Cbl能負(fù)向調(diào)控PRRs誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,用特異性的c-Cbl干擾RNA下調(diào)小鼠來源的巨噬細(xì)胞c-Cbl表達(dá),能夠促進(jìn)VSV、poly(I:C)和LPS刺激誘導(dǎo)的IFN-p的產(chǎn)生。利用雙熒光素酶報(bào)告基因方法,用c-Cbl篩選了細(xì)胞抗病毒信號(hào)通路上重要的節(jié)點(diǎn)蛋白R(shí)IG-I、MAYS、TBK1和IRF3,結(jié)果發(fā)現(xiàn)c-Cbl能夠明顯影響IR3蛋白的穩(wěn)定性,而未見其mRNA水平的變化。同時(shí),我們用免疫共沉淀的方法檢測(cè)到c-Cbl與IRF3在生理狀態(tài)下能夠結(jié)合,且證實(shí)c-Cbl可以促進(jìn)IRF3的K-48位泛素化及其蛋白酶體途徑的降解,從而負(fù)向調(diào)控病毒感染誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。 綜上所述,我們研究證實(shí)c-Cbl通過影響IRF3蛋白的穩(wěn)定性,從而調(diào)控Ⅰ型干擾素的表達(dá)。眾所周知,病毒感染機(jī)體后,機(jī)體通過產(chǎn)生干擾素來清除病毒,但維持一個(gè)適當(dāng)水平的干擾素對(duì)機(jī)體本身的穩(wěn)態(tài)是至關(guān)重要的,而c-Cbl在其中起到一個(gè)重要的調(diào)控作用。因此,我們的研究不僅提供了一個(gè)細(xì)胞抗病毒感染中新的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制,同時(shí)也對(duì)抗病毒藥物的研制和自身免疫疾病藥物的發(fā)展提供了一個(gè)潛在靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：Ⅰ型干擾素 干擾素調(diào)節(jié)因子3 c-Cb1 固有免疫
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R392
【目錄】：

• 致謝4-5
• 中文摘要5-7
• Abstract7-9
• 縮略詞表9-11
• 1 前言11-14
• 2 材料與方法14-20
• 3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果20-38
• 4 討論38-41
• 參考文獻(xiàn)41-44
• 綜述44-53
• 參考文獻(xiàn)50-53
• 作者簡歷及在學(xué)期間所取得的科研成果53

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 馬海濤;;全球創(chuàng)新型城市建設(shè)的模式提煉[J];科學(xué);2013年04期

2 李翔;田nI;張艷;;NLRP3炎性復(fù)合體在抗感染免疫中的作用[J];細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志;2012年04期

  本文關(guān)鍵詞：c-Cbl介導(dǎo)IRF3泛素化負(fù)向調(diào)控抗病毒固有免疫，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：286546