【摘要】：目的：建立能模擬人類皮質(zhì)發(fā)育障礙（disorders of cortical development, DCDs）的動(dòng)物模型，探索DCDs的形成機(jī)制和與難治性癲癇(intractable epilepsy , IE)的關(guān)系，為臨床診治DCDs與IE提供理論依據(jù)。 方法：用兩種方法制備DCDs模型：⑴采用劑量為2.0Gy的γ-射線照射妊娠15天Wistar大鼠造成胎鼠的損傷；⑵用低于-50℃的液氮鈍性探針冰凍損傷出生第二天（P2）的乳鼠大腦皮質(zhì)，制作出皮質(zhì)發(fā)育障礙的動(dòng)物模型。同時(shí)設(shè)正常對(duì)照組。 通過下列觀察以確定DCDs模型的成功率和可靠性：①孕鼠后代及冰凍腦損傷鼠在出生第22天（P22）處死取腦，作巨檢和病理切片觀察大鼠腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，確定DCDs的發(fā)生率和類型；②對(duì)大鼠日常行為表現(xiàn)進(jìn)行觀察，包括意識(shí)狀態(tài)、生活能力、以及有無攻擊行為和癲癇發(fā)作，，并作腦電圖記錄；③利用熱水浴誘導(dǎo)驚厥發(fā)作，記錄發(fā)作的潛伏期；④采用Morris水迷宮方法監(jiān)測(cè)大鼠學(xué)習(xí)能力和空間記憶能力；⑤用免疫組化方法觀察γ-氨基丁酸（GABA）陽性神經(jīng)元在大鼠大腦皮質(zhì)中的表達(dá)。以上均與正常對(duì)照組比較。 結(jié)果： ①模型鼠平均腦重比正常對(duì)照鼠輕(P0.05)。用劑量為 WP=7 2.0Gy的γ-射線照射孕鼠組其后代全部（100%）產(chǎn)生了廣泛的皮質(zhì)發(fā)育畸形和皮質(zhì)下神經(jīng)元結(jié)節(jié)性異位。用低于-50℃液氮冰凍損傷P2乳鼠組全部（100%）產(chǎn)生多微腦回畸形，即在腦表面出現(xiàn)了類似于人類微腦回畸形的微溝。病理切片尼氏染色鏡檢可見大腦皮質(zhì)變薄，層狀結(jié)構(gòu)紊亂。γ-射線模型鼠可見彌漫性皮質(zhì)下和海馬神經(jīng)元成團(tuán)狀的結(jié)節(jié)狀異位；冰凍損傷模型鼠具有多灶性、局限性的4層皮質(zhì)，腦回變小等發(fā)育畸形；②模型鼠與正常對(duì)照鼠相比日常活動(dòng)能力較差，但是沒有觀察到自發(fā)性癲癇發(fā)作；③模型組熱水浴誘導(dǎo)驚厥發(fā)作的潛伏期較對(duì)照組明顯縮短(P0.05)；④模型組水迷宮實(shí)驗(yàn)中尋找水下平臺(tái)的時(shí)間較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(P0.05)；⑤模型鼠免疫組化可見GABA陽性神經(jīng)元的表達(dá)減少P0.05）。 結(jié)論：1. 用γ-射線照射妊娠15天Wistar大鼠及冰凍損傷P2幼鼠均能夠成功地建立類似人類某些皮質(zhì)發(fā)育障礙類型的動(dòng)物模型。 2．模型組與正常對(duì)照組相比，體重和大腦重量均明顯減輕，說明模型鼠的身體發(fā)育和大腦發(fā)育均受到影響。 3．射線照射鼠的后代100％出現(xiàn)廣泛的皮質(zhì)發(fā)育不良和神經(jīng)元團(tuán)狀異位，類似人類神經(jīng)元結(jié)節(jié)性移位。 4．冰凍P2乳鼠大腦皮質(zhì)也100％出現(xiàn)類似人類多微腦回畸形的發(fā)育不良，且與冰凍損傷的程度相關(guān)。 5．皮質(zhì)發(fā)育障礙模型鼠熱性驚厥的發(fā)作閾值較正常對(duì)照鼠明顯降低，即發(fā)作易感性增加，并伴有認(rèn)知功能障礙。 WP=8 6.通過免疫組化方法我們發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)發(fā)育障礙模型大鼠的皮質(zhì)GABA陽性神經(jīng)元的表達(dá)減少(P0.05)，可能是皮質(zhì)發(fā)育障礙所致癲癇發(fā)作和難治性癲癇的發(fā)病機(jī)制之一。
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類號(hào)】：R-332

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本文編號(hào)：2615026