【摘要】：2,3,7,8-四氯二苯-對(duì)-二VA英(2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin,TCDD)是環(huán)境污染物多氯聯(lián)苯類化合物中毒性最強(qiáng)的一種。研究發(fā)現(xiàn), TCDD 有強(qiáng)烈的致癌、致畸、致病的毒性作用,對(duì)人體的免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷,并危害肝臟、眼睛、皮膚等多種器官的功能。因此研究其作用機(jī)制具有重要的理論意義和臨床價(jià)值。 免疫系統(tǒng)是對(duì)TCDD 最敏感的靶系統(tǒng)之一,TCDD 對(duì)機(jī)體的細(xì)胞免疫、體液免疫和抵抗力都有顯著的抑制效應(yīng)。而隱藏在這一系列功能改變下面的分子水平機(jī)制研究也逐漸得到深入。TCDD 的芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR)介導(dǎo)途徑、TCDD 對(duì)多種激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的干預(yù)、對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+代謝、自由基代謝的影響、TCDD 與激素受體的相互作用是近年來研究的幾個(gè)主要方向。其中,以TCDD的AhR 介導(dǎo)途徑得到最多的關(guān)注。 AhR 被認(rèn)為是TCDD 在細(xì)胞內(nèi)的重要受體,在TCDD 免疫毒性介導(dǎo)途徑中起到重要作用,其可能機(jī)制是,AhR 與TCDD 結(jié)合后被激活,隨即進(jìn)入細(xì)胞核結(jié)合AhR核轉(zhuǎn)位因子,然后通過識(shí)別并結(jié)合效應(yīng)基因的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子等基因調(diào)控元件,增強(qiáng)或抑制效應(yīng)基因的表達(dá),從而直接或間接影響淋巴細(xì)胞的功能。 我們的前期研究也發(fā)現(xiàn):○1 TCDD 對(duì)B 淋巴細(xì)胞的功能存在顯著的抑制效應(yīng);○2 B 淋巴細(xì)胞存在AhR;○3 AhR 是TCDD 抑制B 淋巴細(xì)胞功能的重要介導(dǎo)途徑;○4可能有非AhR 依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑存在。同時(shí)也有其他實(shí)驗(yàn)室研究資料表明,AhR并非是TCDD 毒理效應(yīng)的唯一介導(dǎo)途徑。 綜合以上研究資料可以看出,如采用一定研究手段抑制TCDD毒理作用中AhR基因的表達(dá),可具有以下兩方面的意義,1)觀察抑制AhR表達(dá)是否阻斷TCDD免疫毒性作用,為TCDD中毒癥狀的治療提供靶點(diǎn)及理論依據(jù);2)觀察AhR表達(dá)的下降程度與TCDD免疫毒性的減弱程度之間的關(guān)系,明確AhR在TCDD免疫毒性作用介導(dǎo)過程中的地位,進(jìn)一步揭示TCDD的毒性作用機(jī)制。 近年在分子生物學(xué)研究領(lǐng)域引起廣泛重視的RNA干擾(RNA interference,RNAi)
【圖文】：

)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的干預(yù)、對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca代謝、自由基代謝的影響、TCD相互作用是近年來研究的幾個(gè)主要方向[11-14]。其中，，以TCDD的Ah最多的關(guān)注。1976年P(guān)olland等[15]發(fā)現(xiàn)AhR的存在以來，AhR最受關(guān)注的作用是它在謝機(jī)制中的重要地位[16]，如對(duì)細(xì)胞色素P450超家族1A家族1型酶(CyA1，Cyp1a1)的誘導(dǎo)合成等；另一個(gè)就是它對(duì)TCDD毒性的介導(dǎo)作用免疫系統(tǒng)，尤其是淋巴細(xì)胞的抑制效應(yīng)即是其中一個(gè)重要方面�，F(xiàn)有AhR介導(dǎo)TCDD毒性的大體機(jī)制[18]是：靜息狀態(tài)的AhR與兩分子熱休克存在于細(xì)胞漿；當(dāng)與TCDD結(jié)合以后被激活，釋放熱休克蛋白90，然后因子(AhR nuclear translocator, ARNT)等數(shù)種輔基結(jié)合，并由細(xì)胞漿轉(zhuǎn)通過與效應(yīng)基因的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子等基因調(diào)控元件內(nèi)的特異識(shí)別XRE等)結(jié)合，增強(qiáng)或抑制效應(yīng)基因的表達(dá)，從而直接或間接影響淋巴

18圖 3.哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi) RNAi 作用機(jī)制模型 RNA interference in mammalian cells. Short hairpin RNAs dsRNA stems, are expressed from RNA polymerase III proorated into the RNA induced silencing complex (RISC), resognate mRNAs. Small interfering RNAs (siRNAs), contain bypass the requirement for Dicer and are directly incorpor[51].被開發(fā)利用來作為一項(xiàng)繼基因敲除(gene knock o表達(dá)的得力工具[37]。Boutros等[38]運(yùn)用高產(chǎn)量)分析了19,740個(gè)果蠅培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)的雙鏈RNA(dsR測基因的功能進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)了其中438個(gè)dsRN
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2005
【分類號(hào)】：R392.1

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 楊小芳,王沭沂;TCDD及其研究進(jìn)展[J];中國公共衛(wèi)生;2000年11期

本文編號(hào)：2570355