【摘要】：背景全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS)成功鑒定出許多與人類各種疾病關(guān)聯(lián)的常見遺傳變異,但能解釋的疾病遺傳風(fēng)險比例仍然很低。稀有變異由于在人類進(jìn)化過程中通常新近發(fā)生,尚未經(jīng)受選擇壓力,更傾向于包含功能性致病位點。隨著近年來二代測序技術(shù)的快速發(fā)展,涌現(xiàn)出大量含稀有變異的遺傳關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù);然而稀有變異在人群中頻率很低,導(dǎo)致常規(guī)統(tǒng)計方法效能低下,給統(tǒng)計分析方法的發(fā)展帶來新的挑戰(zhàn)。早期的基因組關(guān)聯(lián)分析中,單遺傳變異關(guān)聯(lián)性檢驗受限于多重校正后的顯著性水平,要求較為苛刻,效能極低�？紤]到大部分疾病相關(guān)基因里存在多個有潛在功能的遺傳變異,特別是稀有變異,將基因內(nèi)變異聚集以增加其效應(yīng)的負(fù)擔(dān)檢驗是處理稀有變異較為常用的一種分析策略。另一方面,以SKAT(sequence Kernel association test)為代表的基于個體間遺傳變異相似性的方差分量檢驗成功地解決了遺傳變異間存在的連鎖不平衡及基因內(nèi)變異效應(yīng)方向不同等問題。但SKAT僅針對單個基因或者感興趣區(qū)域(Region of Interest,ROI)內(nèi)遺傳變異進(jìn)行分析,忽略了其他基因或基因外圍所包括的信息�；蚪M遺傳關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)高維狀態(tài),噪音大,共線性嚴(yán)重,在傳統(tǒng)最小二乘與似然估計基礎(chǔ)上引入懲罰函數(shù)是解決此類問題的有效工具之一。1996年Tibshirani提出基于懲罰思想的LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)。Zou等在2005年提出將嶺估計和LASSO凸結(jié)合,稱為“彈性網(wǎng)(Elastic Net)”。2009年和2012年Breheny等和Huang等進(jìn)一步提出兩水平懲罰模型cMCP(composite Minimax Concave Penalty)和Gel(The group exponential lasso),在基因和遺傳變異兩個水平上進(jìn)行變量選擇,但其理論和應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。由于基于基因或roi的skat法只在組水平上進(jìn)行統(tǒng)計推斷,而無法估計單個變異的效應(yīng),而常規(guī)懲罰模型(lasso和en)雖可估計變異效應(yīng),但不做統(tǒng)計推斷,因此本研究提出兩階段聯(lián)合分析策略,將skat與lasso和en聯(lián)合應(yīng)用,優(yōu)勢互補,并與成組懲罰模型進(jìn)行比較,評價各類方法及策略的性能,為遺傳關(guān)聯(lián)研究提供方法學(xué)選擇的依據(jù)和指導(dǎo)。方法本研究統(tǒng)計方法選用skat,lasso,en三種方法、兩階段聯(lián)合應(yīng)用策略(skat+en,skat+lasso,en+skat,lasso+skat)及兩水平懲罰模型(cmcp,gel),比較它們在基因組關(guān)聯(lián)分析、候選基因關(guān)聯(lián)分析研究中的應(yīng)用性能,并將研究方法應(yīng)用于lncrnah19,hotair,malat1和meg3與肝癌的病例對照遺傳關(guān)聯(lián)研究實例,以說明各類方法的實際應(yīng)用。在基因組關(guān)聯(lián)分析中,模擬數(shù)據(jù)源自遺傳分析工作組18(geneticanalysisworkshop18,gaw18),共包括849個個體,以50次模擬舒張壓作為結(jié)局變量,選取第3號染色體的遺傳變異數(shù)據(jù)(含1141個基因的532092個snps)作為自變量;評價指標(biāo)主要有靈敏、和特異度、約登指數(shù)、選出率、相關(guān)關(guān)系的p值與相關(guān)系數(shù)在候選基因關(guān)聯(lián)分析中,仍采用gaw18數(shù)據(jù),以849個個體的200次模擬舒張壓作為結(jié)局變量,以模擬數(shù)據(jù)集中與舒張壓實際關(guān)聯(lián)的35個基因119個snps作為自變量,評價各類方法的效能;以與這些基因完全無關(guān)聯(lián)的聯(lián)系性狀q1做為結(jié)局變量,評價各類方法的i類錯誤。評價指標(biāo)在基因組關(guān)聯(lián)分析指標(biāo)的基礎(chǔ)上增加了絕對誤差與相對誤差。實證研究中,采用本課題組在廣東順德地區(qū)人群中研究lncrnah19,hotair,malat1和meg3與肝癌關(guān)聯(lián)的病例對照數(shù)據(jù),共包含604病例和614對照的4個基因共15個snps的信息。結(jié)果1.基因組關(guān)聯(lián)研究結(jié)果顯示,在基因水平上評價,skat的平均靈敏度最高,為0.595;skat+lasso的特異度最高,平均值為0.906。skat的約登指數(shù)最高,為0.112,其次是skat+en,為0.086。在snp水平上,en靈敏度最高,skat+lasso特異度最高,en+skat的約登指數(shù)最高,為0.016。對舒張壓效應(yīng)貢獻(xiàn)最大的實際關(guān)聯(lián)基因MAP4在各種統(tǒng)計分析策略的選出率均為最高,值與基因內(nèi)的SNPs數(shù)和對DBP的解釋方差比例存在一定的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。選出次數(shù)最多的SNP為48040283與47957996,位點均屬于MAP4,效應(yīng)真值分別為-6.22與-4.64,效應(yīng)強度排名分別為第1與第5。2.候選基因關(guān)聯(lián)分析中,在基因水平上,EN的效能最高,為0.638;其次為LASSO,為0.616;SKAT及其聯(lián)合策略的I類錯誤最低。在SNP水平上EN效能最高,其次為LASSO。SKAT+EN與SKAT+LASSO的I類錯誤最低。此外,無論是基因水平還是SNP水平,EN+SKAT的效能雖然略低于EN法與LASSO法,但是在一類錯誤上遠(yuǎn)低于二者。MAP4是各模型選出率最高的基因,選出率與基因包含SNPs個數(shù)、解釋方差比例存在一定的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。效應(yīng)真值位列前3的SNPs在各模型中的選出率均屬前列,選出率與MAF值、效應(yīng)真值普遍不存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián),但與解釋的方差比例存在關(guān)聯(lián)。不同統(tǒng)計策略的絕對誤差與相對誤差和MAF值與方差解釋比例之間并無相關(guān)關(guān)系,而絕對誤差與系數(shù)真值均存在相關(guān)關(guān)系3.lncRNA與肝癌病例對照遺傳關(guān)聯(lián)研究結(jié)果顯示,傳統(tǒng)的logistic回歸僅在單因素分析時挖掘到rs151191249可能與肝癌存在關(guān)聯(lián),SKAT沒有得到有統(tǒng)計關(guān)聯(lián)的基因,而EN和LASSO分別篩選出11和10個與肝癌關(guān)聯(lián)的SNPs,其中包含rs151191249。結(jié)論1.在樣本量不足900人的基因組關(guān)聯(lián)研究中,EN+SKAT結(jié)合的兩階段統(tǒng)計分析策略能夠從數(shù)百萬SNP中把與疾病關(guān)聯(lián)度較高的基因和SNP篩選出來,該策略靈敏度較高,同時假陽性錯誤的概率較低,為復(fù)雜性狀基因組關(guān)聯(lián)研究提供了一種有效的統(tǒng)計分析策略。2.在候選基因關(guān)聯(lián)研究中,EN是本研究中效能最高的方法,無論在模擬研究還是實際應(yīng)用,它能比logistic回歸分析挖掘出更多的真關(guān)聯(lián)基因和SNPs。此外,EN+SKAT結(jié)合的兩階段分析策略雖然在效能上略低于EN,但是能夠明顯的降低一類錯誤的概率,值得在候選基因研究里使用。
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R394

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 ;2011年全基因組關(guān)聯(lián)研究國際論壇會議通知[J];中華疾病控制雜志;2011年04期

2 嚴(yán)衛(wèi)麗,顧東風(fēng);復(fù)雜疾病關(guān)聯(lián)研究中的若干問題[J];遺傳學(xué)報;2004年05期

3 黃世杰;;全基因組關(guān)聯(lián)研究的進(jìn)展及其發(fā)現(xiàn)和開發(fā)藥物的潛力[J];國際藥學(xué)研究雜志;2008年06期

4 馬yN楠;陳志越;張英;鈕淑蘭;許玉鳳;裴佩;卜定方;戚豫;;祖先信息標(biāo)記在關(guān)聯(lián)研究中的應(yīng)用[J];中華醫(yī)學(xué)雜志;2005年34期

5 鄭偉;季林丹;邢文華;涂巍巍;徐進(jìn);;肺結(jié)核全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展[J];遺傳;2013年07期

6 李莎莎;韓凌;肖雪;黎莉;王義明;羅國安;;全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展及應(yīng)用前景[J];廣東醫(yī)學(xué);2011年05期

7 全贊榮;;動脈硬化性腦梗死與人類MHC-DR基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)研究[J];中國傷殘醫(yī)學(xué);2009年03期

8 鄭玲玲;蔡琳;;肺癌的全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展[J];衛(wèi)生研究;2011年05期

9 智聯(lián)騰;周鋼橋;賀福初;;人類復(fù)雜疾病關(guān)聯(lián)研究中群體分層的檢出和校正[J];遺傳;2007年01期

10 王久存;金力;;風(fēng)濕病的遺傳學(xué)研究:全基因組關(guān)聯(lián)研究和后全基因組關(guān)聯(lián)研究時代[J];內(nèi)科理論與實踐;2011年05期

相關(guān)會議論文 前10條

1 沈洪兵;;全基因組關(guān)聯(lián)研究的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)[A];華東地區(qū)第十次流行病學(xué)學(xué)術(shù)會議暨華東地區(qū)流行病學(xué)學(xué)術(shù)會議20周年慶典論文匯編[C];2010年

2 李歡;張曉博;陳紅巖;盧大儒;;基于全基因組關(guān)聯(lián)研究的中國肺癌風(fēng)險預(yù)測模型研究[A];2012年中國青年遺傳學(xué)家論壇會議文集[C];2012年

3 白凱;孫天宇;謝雪梅;;旅游目的地形象的符號隱喻關(guān)聯(lián)研究——以陜西省為例[A];地理學(xué)與生態(tài)文明建設(shè)——中國地理學(xué)會2008年學(xué)術(shù)年會論文摘要集[C];2008年

4 王檸;;神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜疾病全基因組關(guān)聯(lián)研究的現(xiàn)狀與展望[A];中華醫(yī)學(xué)會第十三次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2010年

5 郭倩;姜磊;殷健;黃少蘭;趙靜;劉_g;張立斌;吳歆;徐滬濟(jì);;Nanodrop檢測中260/230值對全基因組關(guān)聯(lián)研究樣本質(zhì)檢的重要意義[A];第17次全國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文集[C];2012年

6 段化偉;;多環(huán)芳烴致基因組不穩(wěn)定性表型及其相關(guān)基因的關(guān)聯(lián)研究[A];全國生化/工業(yè)與衛(wèi)生毒理學(xué)學(xué)術(shù)會議論文集[C];2010年

7 張昆林;常素華;張柳燕;郭黎媛;王晶;;從全基因組關(guān)聯(lián)研究到與性狀相關(guān)的生物學(xué)通路[A];心理疾患的早期識別與干預(yù)——第三屆心理健康學(xué)術(shù)年會論文集[C];2013年

8 溫廣東;;CTLA-4+49A/G與-318C/T多態(tài)性與白塞氏病易感性的關(guān)聯(lián)研究:meta分析[A];中華醫(yī)學(xué)會第十八次全國皮膚性病學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2012年

9 張娟;許琪;沈巖;;右旋氨基酸氧化酶激活物(DAOA)基因與重型精神病的關(guān)聯(lián)研究[A];中國遺傳學(xué)會第八次代表大會暨學(xué)術(shù)討論會論文摘要匯編（2004-2008）[C];2008年

10 曹音;;兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性與糖尿病伴抑郁的關(guān)聯(lián)研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第十次全國精神醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2012年

相關(guān)重要報紙文章 前3條

1 記者 馮立中;我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)精神分裂癥易感基因[N];健康報;2011年

2 記者 陳江 通訊員 黎霞;我區(qū)莫曾南教授在《自然》在線發(fā)表論文[N];廣西日報;2012年

3 馮立中　記者 吳長鋒;我學(xué)者發(fā)現(xiàn)麻風(fēng)、精神分裂癥易感基因[N];科技日報;2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前6條

1 于海兵;瘦素信號通路及脂聯(lián)素信號通路與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

2 劉漢明;基于最大信息系數(shù)的復(fù)雜疾病全基因組關(guān)聯(lián)算法研究[D];電子科技大學(xué);2015年

3 潘華;超重/肥胖、幽門螺桿菌感染與胃癌的關(guān)聯(lián)研究[D];蘭州大學(xué);2014年

4 李元豐;HBV相關(guān)肝病的全基因組關(guān)聯(lián)研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

5 楊威;ACE2基因多態(tài)與冠心病/心梗的關(guān)聯(lián)研究及全基因組關(guān)聯(lián)研究中的通路分析方法[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

6 王曄;視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)育調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基因單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性開角型青光眼的關(guān)聯(lián)研究[D];青島大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王冠華;SNPrs17728461、 rs4488809和rs753955與寧夏漢族人群肺癌遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

2 劉騏嘉;不同脛色優(yōu)質(zhì)雞生產(chǎn)性能比較及其與MC1R基因多態(tài)性的相關(guān)分析[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

3 張俊國;SKAT與懲罰回歸模型聯(lián)合分析策略在遺傳關(guān)聯(lián)研究中的應(yīng)用[D];廣東藥科大學(xué);2016年

4 龔云峰;上市公司股權(quán)結(jié)構(gòu)與效益的關(guān)聯(lián)研究[D];蘇州大學(xué);2002年

5 馬虹霞;哈密市物流業(yè)與其相關(guān)產(chǎn)業(yè)的灰色關(guān)聯(lián)研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2010年

6 黃少蘭;人群特異標(biāo)記對風(fēng)濕病關(guān)聯(lián)研究的影響以及在關(guān)聯(lián)研究人群分層分析中的應(yīng)用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2012年

7 李香梅;《興夫傳》與中國文化關(guān)聯(lián)研究[D];延邊大學(xué);2014年

8 潘韻;英漢即興演講同傳中停頓特點與流利度的關(guān)聯(lián)研究[D];北京外國語大學(xué);2015年

9 宋杰潔;上海市就業(yè)—居住關(guān)系與城市通勤的關(guān)聯(lián)研究[D];華東師范大學(xué);2010年

10 馬昭君;全基因組關(guān)聯(lián)研究中的二階段病例-對照設(shè)計[D];南京醫(yī)科大學(xué);2010年

，

本文編號：2513234