【摘要】：血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells, VSMC)表型具有可變性的特點。正常成熟血管壁中的VSMC呈收縮型,即處于分化狀態(tài),屬分化型VSMC。分化型VSMC通過表達一系列的特異收縮蛋白來維持其特定的功能。當血管內(nèi)皮受損(如動脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮損傷等)或?qū)SMC進行體外培養(yǎng)時,VSMC迅速發(fā)生表型轉(zhuǎn)化,表現(xiàn)為分化型標志基因表達下調(diào)、去分化型標志基因重新開放、收縮功能消失、合成分泌大量的細胞外基質(zhì)并獲得遷移和增殖能力,這種狀態(tài)的VSMC稱為合成型或去分化型VSMC。由VSMC表型轉(zhuǎn)化所引發(fā)的血管重構(gòu)是血管再狹窄和動脈粥樣硬化等血管病變發(fā)生發(fā)展的根本原因。因此,研究VSMC表型調(diào)節(jié)的分子機制,對上述相關(guān)疾病的防治具有重要意義。 在目前VSMC基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)研究中,尚未找到一個類似于骨骼肌細胞分化過程中MyoD這樣一個控制轉(zhuǎn)錄的主基因,但發(fā)現(xiàn)幾乎所有VSMC分化標志基因的調(diào)控序列均存在一個高度保守的CArG[CC(A/T)_6GG]-box。CArG元件需與血清應答因子(serum response factor, SRF)結(jié)合才能啟動肌特異性基因的表達,SRF是轉(zhuǎn)錄因子MADS(MDM1, agamous, deficient, SRF)box家族的一個成員。廣泛分布于各種組織細胞中。SRF通過與CArG元件的結(jié)合而參與調(diào)控細胞生長、分化,神經(jīng)元及肌細胞的發(fā)育和功能。那么,非特異因子與非特異性元件結(jié)合,如何控制特異性基因的表達,其機理目前尚不清楚。為了探索SRF-CArG元件相互作用在啟動平滑肌特異性基因轉(zhuǎn)錄中的調(diào)節(jié)機制,本研究利用血清饑餓誘導VSMC由合成型再分化為收縮型。首先觀察VSMC表型逆轉(zhuǎn)過程中,SRF的表達及其與DNA結(jié)合能力的變化規(guī)律。在此基礎(chǔ)上,從SRF的核轉(zhuǎn)位以及SRF翻譯后修飾等不同水平上觀察了SRF在VSMC表型轉(zhuǎn)化中的變化,試圖從分子、細胞和整體水平上探討SRF調(diào)節(jié)VSMC表型的分子機制及其病理生理學意義。 1 SRF在VSMC再分化過程中的表達和生物學活性變化 為了探討SRF與VSMC再分化的關(guān)系,本部分研究利用血清饑餓法誘
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【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2005
【分類號】：R363

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本文編號：2469756