本文選題：Mer　切入點(diǎn)：受體酪氨酸激酶　出處：《蘇州大學(xué)》2007年博士論文

【摘要】： 人類的Mer(c-Mer Nyk Eyk)基因是1994年由Graham首先從人類B淋巴母細(xì)胞λgt-11的cDNA文庫中克隆得到,隨后小鼠的Mer基因于1995年同樣由Graham成功克隆,并發(fā)現(xiàn)和人類的Mer蛋白序列具有88%的同源性。Mer基因的命名主要是基于開始發(fā)現(xiàn)其在人類單核細(xì)胞(Monocytes)、上皮組織(Epithelial)和生殖系統(tǒng)(Reproductive tissue)表達(dá)較高。Mer屬于Axl受體酪氨酸家族,此家族還包括Axl和Tyro3另外兩個(gè)受體酪氨酸激酶,它們有著共同的配體-Gas6。Mer的基因結(jié)構(gòu)和其家族其他兩個(gè)成員類似,胞外區(qū)包括兩個(gè)免疫球蛋白(Ig)樣區(qū),兩個(gè)三型纖維連接蛋白(FNⅢ)樣區(qū),其中Ig樣區(qū)為Mer和其配體Gas6結(jié)合區(qū)域,而纖維連接蛋白樣區(qū)則在Mer和Gas6結(jié)合過程中起調(diào)節(jié)作用。胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸激酶樣區(qū),具有激酶的活性,并且具有該家族特有的KWIAIES序列。 目前關(guān)于Axl受體酪氨酸激酶家族成員相關(guān)研究顯示該家族成員和其配體Gas6相互作用后可以影響一系列包括細(xì)胞生存凋亡、增殖、移行和吞噬作等多種重要的生理過程。除此之外還可能參與炎癥、自身免疫、血栓于止血、血管和腎臟疾病甚至惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展等病理過程。目前Axl家族成員的功能研究更多的是集中于Gas6/Axl途徑展開,而自Mer自1994年被克隆被首次克隆以來,對于Gas6/Mer相關(guān)研究尚少,直到近年才有文章逐步涉及Mer的功能研究,其中包括Mer在細(xì)胞炎癥、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞吞噬作用、血栓與止血以及部分惡性疾病中的異常表達(dá)。 一、受體酪氨酸激酶Mer的單克隆抗體制備及功能研究 1.受體酪氨酸激酶Mer免疫球蛋白樣片段的原核表達(dá) 目前發(fā)現(xiàn)受體酪氨酸激酶Mer的胞外Ig樣區(qū)是與其配體Gas6結(jié)合的重要結(jié)構(gòu)域,只有Gas6特異性結(jié)合Mer的Ig樣區(qū)后才能激活其胞內(nèi)受體酪氨酸激酶的活性,因此制備針對Ig樣區(qū)的單克隆抗體對于研究Gas6/Mer的功能有重要意義。 利用Primer5軟件設(shè)計(jì)Mer克隆引物,以K562細(xì)胞的cDNA為模板體外擴(kuò)增,和PQE30表達(dá)載體連接后,成功構(gòu)建Mer Ig-PQE30的表達(dá)載體,轉(zhuǎn)化M15大腸桿菌后,利用IPTG誘導(dǎo)重組蛋白表達(dá)。12%的SDS電泳分析重組蛋白分子量約26kD,表達(dá)量約占總菌體總蛋白的15%,并主要以包涵體形式存在。Western blot顯示該重組蛋白可以被anti-His抗體特異性識別。 2.受體酪氨酸激酶Mer單克隆抗體的制備、鑒定和初步功能研究 利用本科室已經(jīng)建立的雜交瘤技術(shù),將重組Mer IgG樣區(qū)蛋白經(jīng)次氮基三乙酸鎳瓊脂糖(Ni-NTA agarose)柱純化濃縮后免疫Balb/c小鼠,尾靜脈加強(qiáng)后取脾細(xì)胞融合,ELISA法篩選陽性克隆,制備腹水。運(yùn)用Western blot對抗體進(jìn)行鑒定觀察抗體與原核重組蛋白、真核重組胞外區(qū)全長蛋白以及細(xì)胞裂解液中天然Mer反應(yīng)情況,并進(jìn)行免疫亞型鑒定和組織特異性鑒定。同時(shí)將所制各的抗體與PRP孵育以檢測其對于血小板聚集功能的影響。結(jié)果可以看出:小鼠脾細(xì)胞與雜交瘤細(xì)胞融合后篩選獲得一株持續(xù)分泌單克隆抗體的細(xì)胞株,命名為SZ-128。該株雜交瘤細(xì)胞單克隆后接種小鼠腹腔產(chǎn)生腹水,間接ELISA法測定腹水效價(jià)為1×10~(-4)。瓊脂糖雙擴(kuò)散法顯示該株抗體為IgG1亞類。腹水經(jīng)蛋白G-Sephrose4B親和層析柱純化后濃度分別為0.8mg/ml。SZ-128單抗能夠特異性的識別相對分子量為26kD的重組Mer IgC樣區(qū)蛋白、Mer真核重組胞外區(qū)全長蛋白以及Jurkat和K562細(xì)胞裂解液中天然Mer蛋白。免疫組化提示:Mer在前列腺、肺臟和腎臟組織高表達(dá),而在脾臟、小腸、大腸、肝臟和扁桃體表達(dá)較低,在食道的平滑肌幾乎沒有表達(dá)。血小板聚集實(shí)驗(yàn)中,當(dāng)SZ-128和血小板PRP孵育以后可以抑制ADP(2μmol/L)和瑞斯托霉素(1.25mg/ml)誘導(dǎo)的血小板聚集,抑制率分別為30.2%±8.5%和25.6%±7.4%(SZ-128終濃度均為50μg/ml),并且在20μg/ml、50μg/ml和100μg/ml不同劑量組之間抑制血小板聚集的效應(yīng)沒有明顯的量效關(guān)系,這種現(xiàn)象可能因?yàn)镚as6/Mer信號途徑本身并不直接參與血小板聚集而只是血小板聚集的中后期起到信號放大作用有關(guān)。 二、受體酪氨酸激酶Mer對于內(nèi)皮細(xì)胞的功能調(diào)節(jié) 1.Mer對內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響 凋亡是正常機(jī)體內(nèi)細(xì)胞程序性死亡的過程,是體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括Mer家族成員Axl在內(nèi)的多種受體酪氨酸激酶參與正常細(xì)胞的凋亡過程,其中大多數(shù)是生長因子受體。 為了探討Mer對于內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響,首先利用經(jīng)典的生長因子撤離的方法誘導(dǎo)HMEC-1(人類微血管內(nèi)皮細(xì)胞株)發(fā)生凋亡,并利用定量PCR和細(xì)胞ELISA的方法分別檢測凋亡過程中Mer mRNA和蛋白水平的變化趨勢,ELISA結(jié)果顯示從凋亡開始后4h后Mer表達(dá)開始即到達(dá)較高水平,而后逐步下降,48小時(shí)基本恢復(fù)正常水平,mRNA水平的變化趨勢與蛋白水平基本相符。 同時(shí)我們利用脂質(zhì)體法將人類Mer真核全長表達(dá)質(zhì)粒和pcDNA3.1(陰性對照)分別轉(zhuǎn)染到HMEC-1細(xì)胞中,并經(jīng)過定量PCR和Western blot鑒定確認(rèn)其可以穩(wěn)定的高表達(dá)Mer蛋白。同樣利用生長因子撤離的方法誘導(dǎo)轉(zhuǎn)染細(xì)胞凋亡,發(fā)現(xiàn)在生長因子撤離48h后,轉(zhuǎn)染pcDNA3.1的HMEC-1細(xì)胞發(fā)生凋亡的均值為20.8%±6.8%,而轉(zhuǎn)染Mer的HMEC-1細(xì)胞發(fā)生凋亡的均值為5.8%±3.1%,兩者存在顯著差異,熒光定量PCR檢測檢測了轉(zhuǎn)染細(xì)胞的bcl-2基因的表達(dá),結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染Mer的HMEC-1中bcl-2的表達(dá)為轉(zhuǎn)染pcDNA3.1的HMEC-1細(xì)胞的178%。 以上結(jié)果表明Mer在HMEC-1細(xì)胞發(fā)生凋亡后表達(dá)上調(diào),并且高表達(dá)Mer的HMEC-1細(xì)胞對于生長因子撤離導(dǎo)致凋亡的抵抗能力增強(qiáng),該效應(yīng)是通過bcl-2抗凋亡基因發(fā)揮作用。 2.Mer過表達(dá)對HMEC-1細(xì)胞血管形成的影響及其機(jī)制探討 Gas6/Axl在體外可以抑制臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的血管形成能力,但是關(guān)于Mer在血管新生中的作用和具體機(jī)理目前尚沒有相關(guān)研究報(bào)道。 我們利用已經(jīng)構(gòu)建的高表達(dá)Mer的HMEC-1細(xì)胞株,并以pcDNA3.1-HMEC-1作為陰性對照。體外的細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出,高表達(dá)Mer的HMEC-1在體外的遷移能力有所降低,transwell實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示遷移到下槽的細(xì)胞數(shù)分別為21±6/視野和36±11/視野,P＜0.05,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。而體外基于Matrigel的血管形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出兩者形成封閉管腔的數(shù)目分別為6±4/視野和26±8/視野,平均抑制率達(dá)到76.92%。高表達(dá)Mer的HMEC-1細(xì)胞血管形成能力顯著下降,兩者具有顯著差異(P＜0.01)。定量PCR檢測了兩種細(xì)胞中主要血管新生相關(guān)因子VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-1和VEGFR-2的表達(dá)變化,可以看出Mer-HMEC-1中VEGF-C和VEGFR-2 mRNA水平的表達(dá)量顯著下降,分別為對照組的44.7%(P＜0.01)和25.6%(P＜0.01),而VEGF-A、VEGF-B、VEGF-D和VEGFR-1的表達(dá)沒有顯著差異(P＞0.05)。 三、受體酪氨酸激酶Mer在急性白血病中的異常表達(dá)與機(jī)制研究 1.受體酪氨酸激酶Mer在急性白血病中的異常表達(dá) 受體酪氨酸激酶Mer在正常骨髓和外周血中的粒細(xì)胞,T、B細(xì)胞均沒有表達(dá),但是在部分惡性白血病細(xì)胞株中存在異常的高表達(dá),由此想到是否Mer在某些白血病患者骨髓中存在異常表達(dá)?Mer的異常高表達(dá)是否參與白血病的發(fā)生發(fā)展過程呢? 我們搜集了57例急性白血病患者,包括32例急性粒細(xì)胞白血病(AML)患者和25例急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者,利用流式細(xì)胞儀檢測了正常人骨髓和急性白血病患者骨髓中Mer的表達(dá)情況,在其中所有32例AML患者中有23例患者存在Mer的陽性異常表達(dá),其中3例患者高水平表達(dá)Mer、8例中等水平表達(dá)、12例低水平表達(dá),其余9例極低水平表達(dá)或者不表達(dá);在25例ALL患者中共有16例患者M(jìn)er陽性異常表達(dá),其中高水平表達(dá)患者有1例,中等水平表達(dá)患者有6例,低水平表達(dá)有9例,其余9例患者未見表達(dá)或者極低水平表達(dá),在所有陽性患者中T-ALL有5人,B-ALL有11人。并且結(jié)果在蛋白水平和mRNA水平是基本符合的。同時(shí)我們在AML患者中發(fā)現(xiàn)高中水平表達(dá)Mer的AML患者多為M1或者M(jìn)2患者,而M3型患者多為低水平或不表達(dá),T-ALL陽性患者也具有幼稚免疫表型的高表達(dá)。提示Mer可能和細(xì)胞的幼稚程度以及急性白血病發(fā)生發(fā)展過程有關(guān)。 2.受體酪氨酸激酶Mer異常表達(dá)的機(jī)制研究 既然發(fā)現(xiàn)受體酪氨酸激酶Mer在部分急性白血病患者中異位表達(dá)就有必要探討其作用的具體原理和分子機(jī)制。我們檢測了常見的白血病細(xì)胞株細(xì)胞膜上Mer的表達(dá)情況,選取表達(dá)較高的Jurkat作為模型。我們將經(jīng)過驗(yàn)證、確實(shí)有效的anti-Mer siRNA轉(zhuǎn)染到Jurkat細(xì)胞中,并以轉(zhuǎn)染非相關(guān)序列的siRNA為陰性對照,特異性的阻斷Jurkat細(xì)胞中Mer的表達(dá)。MTT增殖實(shí)驗(yàn)繪制敲除Mer前后Jurkat細(xì)胞生長增殖曲線,雖然敲除Mer的Jurkat細(xì)胞生長較陰性對照組緩慢,但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。體外阻斷Mer基因在Jurkat細(xì)胞中的表達(dá)后可以看出Jurkat抵抗凋亡能力明顯下降,血清撤離48h誘導(dǎo)的凋亡率明顯上升,達(dá)到(15.3±2.3)%,而轉(zhuǎn)染非相關(guān)序列的對照組僅為(1.5±0.5)%,并且實(shí)時(shí)定量PCR檢測主要凋亡相關(guān)因子bcl-2和Caspase-3,驗(yàn)證結(jié)果表明利用anti-Mer siRNA體外阻斷Mer表達(dá)后,Jurkat細(xì)胞中Bcl-2分子的表達(dá)也明顯下調(diào),僅為對照組的(42.7±8.6)%,而Caspase3變化則不明顯。提示Mer在惡性血液病中的異常表達(dá)可以增加腫瘤細(xì)胞抵抗凋亡的能力,并且這個(gè)效應(yīng)可能通過上調(diào)bcl-2抗凋亡蛋白起作用。 Mer作為一種新型的酪氨酸激酶在1994年被首次克隆后其功能被日益完善,本研究表明其參與內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和血管新生的過程;并且Mer在部分急性白血病細(xì)胞株和患者中的異常表達(dá)也提示其可能在惡性血液病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色,因此針對Gas6/Mer信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的特異性靶向治療,可能成為研制相關(guān)疾病新一代的藥物的靶點(diǎn)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號】：R341

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本文編號：1710300