本文關鍵詞：納米乳佐劑金黃色葡萄球菌疫苗制備及免疫保護機制初步研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景與目的:金黃色葡萄球菌是一種常見的可寄生于宿主的致病菌,同時也是引起全身膿毒血癥等醫(yī)院獲得性感染的主要致病菌[1-3]。由于耐受抗生素的新菌株的出現(xiàn),特別是MRSA的迅速蔓延,使得該病原菌的治療變得越來越困難[2,4-6]。因此安全有效的金黃色葡萄球菌疫苗的研究已經迫在眉睫。疫苗在免疫防治重大感染性疾病中發(fā)揮著重要的作用,但是現(xiàn)有的免疫佐劑由于其成分及引起的免疫應答效應相對單一[7,8],極大的限制了疫苗免疫保護作用的充分發(fā)揮,因此研發(fā)安全、有效的新型免疫佐劑是未來疫苗研發(fā)的重要發(fā)展方向。本課題在綜合分析傳統(tǒng)免疫佐劑的優(yōu)缺點、借鑒現(xiàn)代免疫佐劑的研發(fā)經驗和發(fā)展趨勢、在新型納米乳佐劑研究工作的基礎上[9-13],有機整合目前人用佐劑中的有效成分、合理優(yōu)化佐劑組分的制劑配比,設計并制備具有自主知識產權的新型納米乳佐劑,以金黃色葡萄球菌的全身感染模型為實驗模型,在進行其處方優(yōu)化、制劑工藝、質量標準等研究基礎上,進一步從血清學水平、細胞學水平、動物整體水平對其激發(fā)的免疫應答譜學特征及作用機制進行系統(tǒng)研究,為新型有效的金黃色葡萄球菌基因工程疫苗的設計提供一定的實驗基礎與理論指導。研究方法:第一部分:納米乳佐劑金黃色葡萄球菌疫苗制備與表征鑒定(1)通過低能乳化法制備了三種載藥方式的納米乳佐劑疫苗,即包裹載藥疫苗,混合載藥疫苗,聯(lián)合載藥疫苗。(2)通過高速離心法以及粒度分析儀,透射電子顯微鏡,高分辨率電子掃描顯微鏡等充分檢測并評價了納米乳佐劑疫苗的形態(tài)學特征。第二部分:納米乳佐劑金黃色葡萄球菌疫苗的免疫學評價(1)疫苗免疫小鼠及免疫血清、脾細胞的收集:使用制備的三種載藥方式的納米乳佐劑疫苗與MF59佐劑疫苗,經6-8周齡雌性BALB/c小鼠進行肌肉注射途徑免疫,分別在第6天,第13天尾靜脈取血,收集血清,無菌分裝保存于-80℃?zhèn)溆谩Ｔ谛∈竽┐蚊庖吆蟮?0天,實驗組小鼠均摘眼球收集全血,收集血清,無菌分裝保存于-80℃?zhèn)溆�。同時,取血后的小鼠經手術分離脾臟并制備單細胞懸液,無菌分裝保存于恒溫細胞培養(yǎng)箱備用。(2)疫苗免疫后小鼠的血清學評價:ELISA法檢測疫苗免疫后血清的特異性Ig G、Ig G1、Ig G2a、Ig G2b抗體應答水平。(3)疫苗免疫后小鼠的細胞學評價:通過細胞增殖實驗檢測分離脾細胞的增殖能力;ELISPOT實驗檢測分離脾淋巴細胞中分泌IFN-γ,IL-4的細胞量;ELISA法檢測分離脾淋巴細胞經HI抗原刺激后表達含量變化;流式檢測分離脾淋巴細胞經HI抗原刺激后CD4+T細胞中記憶性T細胞含量。(4)疫苗免疫后小鼠的系統(tǒng)性評價:疫苗免疫后小鼠感染劑量攻毒后,對主要臟器的細菌定植量變化檢測;疫苗免疫后小鼠感染劑量攻毒后,對腎臟切片并進行HE染色及病理分析;疫苗免疫后小鼠致死劑量攻毒后,對生存率以及疫苗保護率分析。(5)本論文所有實驗數(shù)據用統(tǒng)計學軟件SPSS20.0分析,采用非配對T檢驗分析數(shù)據的統(tǒng)計學差異。所有圖示使用Graph Pad Prism 6.0軟件制作。P值小于0.05代表有統(tǒng)計學顯著差異,P值小于0.01代表有統(tǒng)計學極顯著差異。第三部分:納米乳佐劑金黃色葡萄球菌疫苗免疫保護機制初步研究(1)經6-8周齡雌性BALB/c小鼠進行肌肉注射途徑免疫,在第8天取小鼠腋窩淋巴結研磨,離心后用調整細胞濃度為105 cells/100μL/孔,37℃,5%CO2條件下培養(yǎng)。檢測腋窩淋巴節(jié)DC細胞表面中MHC分子與CD86分子含量變化。(2)培養(yǎng)小鼠原代骨髓來源DC細胞,激光共聚焦技術檢測納米乳佐劑疫苗被DC細胞吞噬效率。(3)通過活體成像技術檢測納米乳佐劑疫苗在皮下注射與肌肉注射兩種給藥方式下的緩釋作用。研究結果:第一部分:納米乳佐劑金黃色葡萄球菌疫苗制備與表征鑒定結果通過高速離心的方法發(fā)現(xiàn),三批納米乳佐劑疫苗分別在6000rpm(5min)、6000rpm(15min)、12000rpm(5min)、12000rpm(15min)條件下均未發(fā)生分層以及破乳的現(xiàn)象。制備的3種不同載藥方式的納米乳佐劑疫苗平均粒徑均在30nm左右,電位穩(wěn)定均在-20 m V左右,多分散系數(shù)均小于0.2。通過透射電子顯微鏡分析,證明制備的納米乳佐劑疫苗是穩(wěn)定存在的納米乳球形顆粒,而且分散性良好。通過高分辨率掃描電子顯微鏡分析,更加直觀證明制備的納米乳佐劑疫苗形態(tài)學特征是粒度均一,分散性良好的球形顆粒。第二部分:納米乳佐劑金黃色葡萄球菌疫苗的免疫學評價結果(1)疫苗免疫小鼠后的血清學評價結果:在免疫后一周內,MF59佐劑疫苗并不能迅速刺激機體產生Ig G抗體應答,但包裹載藥疫苗能誘導高水平抗體應答且與MF59佐劑疫苗相比,具有統(tǒng)計學顯著差異(P0.05);3種載藥方式的納米乳佐劑疫苗以及MF59佐劑疫苗均能夠有效的提高Ig G1,Ig G2a、Ig G2b抗體應答水平。通過Ig G1水平分析,包裹載藥疫苗組與無佐劑HI疫苗組相比,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.001);通過Ig G2a水平分析,佐劑疫苗組與無佐劑HI疫苗組相比,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.001),其中包裹載藥疫苗組較其他佐劑組,Ig G2a抗體應答水平最高且具有統(tǒng)計學顯著差異(P0.05)。通過Ig G2b水平分析,佐劑疫苗組與無佐劑HI疫苗組相比,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.01)。由此提示:納米乳佐劑疫苗的包裹載藥方式是一種有高效免疫增強效果的疫苗制備形式。(2)疫苗免疫后小鼠的細胞學評價結果1)3種納米乳佐劑疫苗以及MF59佐劑疫苗免疫小鼠后,取脾淋巴細胞進行抗原二次刺激后,脾淋巴細胞均出現(xiàn)了不同程度的增殖現(xiàn)象,且與未免疫過健康小鼠脾淋巴細胞對比,均具有統(tǒng)計學顯著差異,其中包裹載藥疫苗組(P0.01)、混合載藥方式的納米乳佐劑疫苗組(P0.05)、聯(lián)合載藥疫苗組(P0.001)、MF59佐劑疫苗組(P0.05);由此得到提示:納米乳佐劑疫苗能夠有效的刺激機體產生記憶性細胞,在抗原二次刺激時,脾淋巴細胞能夠迅速的增殖分化。2)包裹載藥疫苗組與聯(lián)合載藥疫苗組與無佐劑HI疫苗組相比,激發(fā)分泌IFN-γ的脾淋巴細胞含量最為明顯。其中包裹載藥疫苗組激發(fā)分泌IFN-γ的脾淋巴細胞含量較無佐劑HI疫苗組,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.001),另外較MF59佐劑疫苗組也具有統(tǒng)計學顯著差異(P0.05);包裹載藥疫苗組激發(fā)分泌IL-4的脾淋巴細胞較無佐劑HI疫苗組,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.01),較MF59佐劑疫苗組也具有統(tǒng)計學顯著差異(P0.05);由此提示:包裹載藥疫苗組能夠高效的刺激脾淋巴細胞分泌與細胞免疫相關的IFN-γ以及與體液免疫相關的IL-4。3)分離脾淋巴細胞經HI抗原刺激3天后,3種不同載藥方式的納米乳佐劑疫苗以及MF59佐劑疫苗與無佐劑HI疫苗組相比均能激發(fā)分泌IFN-γ的產生,其中包裹載藥疫苗組與MF59佐劑疫苗組所激發(fā)分泌IFN-γ與無佐劑HI疫苗組相比,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.001);經HI抗原刺激6天后,MF59佐劑疫苗組所激發(fā)分泌IFN-γ平均水平達到最高,與無佐劑HI疫苗組相比,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.01)。由此提示:包裹載藥疫苗組與MF59佐劑疫苗組能夠高效刺激細胞產生IFN-γ,進而促進Th1細胞分化,達到增強疫苗細胞免疫的效果。4)分離脾淋巴細胞經HI抗原刺激3天后,混合載藥疫苗組與聯(lián)合載藥方式疫苗組所激發(fā)分泌IL-4水平與無佐劑HI疫苗組相比,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.01);結果顯示分離的脾淋巴細胞經HI抗原刺激6天后,聯(lián)合載藥疫苗組所激發(fā)分泌IL-4水平與無佐劑HI疫苗組相比,具有統(tǒng)計學顯著差異(P0.05),MF59佐劑疫苗組IL-4表達含量并未發(fā)現(xiàn)明顯的提高。由此提示:納米乳佐劑疫苗能夠有效的提高與IL-4正相關的體液免疫應答水平,其中聯(lián)合載藥方式的疫苗組效果較好,MF59佐劑對增強體液免疫應答水平不明顯。5)分離脾淋巴細胞經HI抗原刺激3天后,包裹載藥疫苗組與MF59佐劑疫苗組所激發(fā)分泌IL-10水平與無佐劑HI疫苗組相比,具有統(tǒng)計學顯著差異(P0.05),其中MF59佐劑疫苗組所激發(fā)分泌IL-10水平達到最高值;經HI抗原刺激6天后,包裹載藥疫苗組所激發(fā)分泌IL-10水平與無佐劑HI疫苗組相比,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.001),MF59佐劑疫苗組IL-10表達含量明顯的降低,同時包裹載藥疫苗組IL-10表達含量明顯的上升。由此提示:MF59佐劑疫苗組能夠促進細胞分泌IL-10來刺激B細胞增殖并且抑制Th1細胞的生成,進而促進體液免疫應答,但是后期促進的效果并不明顯。相反包裹載藥疫苗組能夠有效的提高IL-10分泌的含量,并與時間成正相關關系,進一步證明,包裹載藥方式的疫苗是一種能夠有效刺激產生體液免疫相關的疫苗形式。6)分離脾淋巴細胞經HI抗原刺激3天后,包裹載藥疫苗組與聯(lián)合載藥方疫苗組所激發(fā)分泌IL-12水平與無佐劑HI疫苗組相比,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.001),其中MF59佐劑疫苗組所激發(fā)分泌IL-12水平并未提高;結果顯示分離的脾淋巴細胞經HI抗原刺激6天后,包裹載藥疫苗組所激發(fā)分泌IL-12水平與無佐劑HI疫苗組相比,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.001),且較MF59佐劑疫苗組IL-12表達含量有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.01)。以上結果提示:包裹載藥疫苗能夠高效誘導細胞分泌產生IL-12,進而誘導Th1細胞分化,與檢測的IFN-γ水平以及結論類似,進一步說明包裹載藥疫苗能夠誘導促進細胞免疫相關免疫應答。7)分離脾淋巴細胞經HI抗原刺激3天后,包裹載藥疫苗組與混合載藥疫苗組所激發(fā)分泌IL-17水平與無佐劑HI疫苗組相比,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.01);結果顯示分離的脾淋巴細胞經HI抗原刺激6天后,3種不同載藥方式的納米乳佐劑疫苗以及MF59佐劑疫苗的所激發(fā)分泌IL-17水平與無佐劑HI疫苗組相比,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.001),且MF59佐劑疫苗組水平較高。以上結果提示:包裹載藥方式疫苗組與MF59佐劑疫苗組均能夠有效刺激產生IL-17,來促進機體中性粒細胞的生長與分化起到清除細菌的作用。8)分離脾淋巴細胞經HI抗原刺激3天后,包裹載藥疫苗組所激發(fā)的CD4+T細胞中中心記憶性T細胞含量最高,并且較HI疫苗組有顯著性差異(P0.001);MF59佐劑疫苗組所激發(fā)的CD4+T細胞中效應記憶性T細胞含量最高,較HI疫苗組有顯著性差異(P0.001);分離的脾淋巴細胞經HI抗原刺激6天后,3種不同載藥方式的納米乳佐劑疫苗以及MF59佐劑疫苗的所激發(fā)的CD4+T細胞中中心記憶性T細胞以及效應記憶性T細胞較HI疫苗組含量均有所升高,并且有顯著的統(tǒng)計學差(P0.05),其中聯(lián)合載藥方式的納米乳佐劑疫苗組所激發(fā)的CD4+T細胞中中心記憶性T細胞含量最高,并且較HI疫苗組有顯著性差異(P0.01);MF59佐劑疫苗組所激發(fā)的CD4+T細胞中效應記憶性T細胞含量最高,較HI疫苗組有顯著性差異(P0.05)。由此提示:納米乳佐劑疫苗組的包裹載藥方式更容易高效激發(fā)CD4+中心記憶性T細胞的產生,而MF59佐劑更易刺激機體產生CD4+效應記憶性T細胞。(3)疫苗免疫后小鼠的系統(tǒng)性評價結果1)通過與攻毒1天后的對應組別相比較,發(fā)現(xiàn)在全身感染3天后,血液以及脾臟的細菌定植量明顯減少,細菌定植主要在腎臟,對比感染后1天與3天的結果,包裹載藥疫苗組能夠有效的提高機體產生細菌清除效果,從整體器官的水平驗證了該種載藥方式納米乳佐劑疫苗是一種有開發(fā)潛力的疫苗來抵御金黃色葡萄球菌的感染。2)通過對腎臟切片病理損傷的綜合評價,包裹載藥疫苗組能夠產生最輕的病理損傷效果,且與未免疫后攻毒的對照組小鼠相比,具有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.001)。由此提示:腎臟切片病理評分結果與細菌定植量檢測結果相對應,再次驗證包裹載藥疫苗組有望成為金黃色葡萄球菌疫苗的潛在候選疫苗。3)3種不同載藥方式的納米乳佐劑疫苗以及MF59佐劑疫苗均能夠產生有效的免疫保護作用,其中包裹載藥方式與聯(lián)合載藥方式的納米乳佐劑疫苗組小鼠生存率為90%,混合載藥方式的納米乳佐劑疫苗組小鼠生存率為80%,MF59佐劑疫苗組小鼠生存率為60%,HI疫苗組小鼠生存率為40%,His對照組小鼠生存率為20%。其中包裹載藥方式與聯(lián)合載藥方式的納米乳佐劑疫苗組的生存率較His對照組有統(tǒng)計學極顯著差異(P0.01);包裹載藥方式與聯(lián)合載藥方式的納米乳佐劑疫苗組的疫苗保護率為87.50%,混合載藥方式的納米乳佐劑疫苗組的疫苗保護率為75.00%,MF59佐劑疫苗組的疫苗保護率為50.00%,HI疫苗組的疫苗保護率為25.00%。由此提示,納米乳佐劑尤其是包裹載藥方式更能提高動物生存率與疫苗保護率。第三部分:納米乳佐劑金黃色葡萄球菌疫苗免疫保護機制初步研究(1)包裹載藥疫苗組免疫后小鼠淋巴節(jié)DC細胞表面中MHC I分子的表達最為顯著,較HI疫苗組有顯著的統(tǒng)計學差異(P0.001),聯(lián)合載藥方式疫苗組次之;其中包裹載藥疫苗組免疫后小鼠淋巴節(jié)DC細胞表面中MHC II分子的表達量與HI疫苗組對比,存在顯著的統(tǒng)計學差異(P0.001),混合載藥方式疫苗組次之;其中混合載藥方式的納米乳佐劑疫苗免疫后小鼠淋巴節(jié)DC細胞表面中MHC II分子的表達量與HI疫苗組對比,存在顯著的統(tǒng)計學差異(P0.001),包裹載藥方式疫苗組次之。得到推論,包裹載藥疫苗組能夠起到良好的免疫保護效果,其一個重要原因為更易被DC細胞捕獲,呈遞,進而引發(fā)一系列的免疫級聯(lián)反應。(2)激光共聚焦結果顯示包裹載藥疫苗組較混合載藥方式的納米乳佐劑疫苗以及HI佐劑疫苗均有更加明顯的被DC細胞捕獲的效果。從而進一步驗證了推論,即包裹載藥疫苗組存在“蛋白貯庫”的作用,從而使更多抗原蛋白更易被DC細胞捕獲,呈遞,激發(fā)機體的免疫應答反應。(3)活體成像結果結果表明,包裹載藥方式疫苗組在注射部位緩釋的效果更好,因此能夠不斷的釋放抗原被捕獲,引起高效的體液免疫與細胞免疫應答。結論:1.包裹載藥納米乳佐劑疫苗、混合載藥納米乳佐劑疫苗、聯(lián)合載藥納米乳佐劑疫苗能夠顯著提高體液免疫與細胞免疫應答水平,有效提高臟器細菌清除率與動物生存率,達到清除機體MRSA細菌目的,其中以包裹載藥納米乳佐劑疫苗最佳。2.免疫譜學特征差異性研究揭示,包裹載藥納米乳佐劑疫苗通過一種多通路的免疫應答網絡機制起到良好免疫保護性效果。
【關鍵詞】：納米乳佐劑 金黃色葡萄球菌疫苗 血清學分析 細胞學分析 免疫機制
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R392
【目錄】：

• 縮略語表4-6
• 英文摘要6-14
• 中文摘要14-20
• 第一章 前言20-22
• 第二章 納米乳佐劑金黃色葡萄球菌疫苗制備與表征鑒定22-31
• 2.1 引言22
• 2.2 材料與方法22-25
• 2.3 結果25-29
• 2.4 討論29-31
• 第三章 納米乳佐劑金黃色葡萄球菌疫苗的免疫學評價31-57
• 3.1 引言31
• 3.2 材料與方法31-39
• 3.3 結果39-54
• 3.4 討論54-57
• 第四章 納米乳佐劑金黃色葡萄球菌疫苗免疫保護機制初步研究57-65
• 4.1 引言57
• 4.2 材料與方法57-60
• 4.3 結果60-64
• 4.4 討論64-65
• 全文總結65-66
• 參考文獻66-70
• 文獻綜述 人用疫苗佐劑應用及免疫學機制研究現(xiàn)狀70-80
• 參考文獻75-80
• 攻讀碩士期間發(fā)表的論文以及參與的課題80-81
• 致謝81

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本文編號：363488