發(fā)布時間：2017-05-03 04:12

  本文關(guān)鍵詞：細(xì)胞因子基因多態(tài)性與乙腦滅活疫苗抗體反應(yīng)及HCV慢性感染相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景：細(xì)胞因子充當(dāng)免疫細(xì)胞間的信使分子,而在機(jī)體固有免疫與適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用。Thl細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子TNF-α, IL-2, IFN-γ等參與細(xì)胞免疫及遲發(fā)型超敏反應(yīng),在機(jī)體抗細(xì)胞內(nèi)微生物感染和細(xì)胞免疫所引起的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用；Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-10等參與體液免疫,在抗胞外微生物和寄生蟲感染免疫,以及變態(tài)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。機(jī)體細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)受到嚴(yán)密控制,細(xì)胞因子的表達(dá)與功能受基因多態(tài)性位點的調(diào)節(jié),近年來發(fā)現(xiàn)這些多態(tài)性位點與一些自身免疫病,病毒感染過程,以及疫苗抗原誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)過程密切相關(guān)。宿主遺傳因素是影響疫苗免疫反應(yīng)的重要因素。在不同個體中,相同的疫苗所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答也是不一致的。然而,有關(guān)這方面的研究多集中于乙肝,麻疹,天花等誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答水平相對較低的疫苗。而在一些免疫原性較好的傳統(tǒng)滅活疫苗中,宿主遺傳因素的效應(yīng)常常被忽視。因此,本研究從細(xì)胞因子基因多態(tài)性位點著手,探究其與乙腦滅活疫苗的體液免疫是否相關(guān)。此外,多項研究表明,細(xì)胞因子基因多態(tài)性同樣影響著病原的感染進(jìn)程。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染后,80%人群發(fā)展為慢性感染。在病毒感染過程中,機(jī)體的天然免疫、固有免疫、適應(yīng)性免疫對病毒的清除具有重要作用。其中,Thl類細(xì)胞因子TNF-α, IL-2, IFN-γ介導(dǎo)細(xì)胞免疫過程對HCV的清除尤為重要。因此,本文進(jìn)行的Thl類細(xì)胞因子TNF-α, IL-2基因多態(tài)性位點與HCV慢性感染相關(guān)性研究,可能為臨床診斷及治療提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。方法：第一部分：以525名乙腦滅活疫苗接種兒童為研究對象,采用Taqman探針基因分型方法檢測細(xì)胞因子TNF-a基因rs1800629(-308, G/A), rs3093668(G/C), rs3093726(T/C); IL-2基因rs11932411(A/G), rs11575812(A/G), rs2069762(-330, A/C), rs2069763(-34, T/G), rs4833248(-2811, A/G); IL-4基因rs2243247(-1138, G/A), rs2243248(-1100, A/C), rs2243250(-590, T/C), rs2070874(-33, C/T), rs2227284(2979, T/G), rs2243291 (C/G), rs2243292(A/G);以及IL-10基因rs1800896(-1082, A/G), rs1800871 (-819, T/C), rs1800872(-592, A/C)共18個位點的基因多態(tài)性,DNA測序驗證,構(gòu)建單倍型,評估細(xì)胞因子多態(tài)性位點與乙腦滅活疫苗免疫反應(yīng)的相關(guān)性。第二部分：以云南地區(qū)HCV慢性感染者380名,正常對照367名為研究對象,采用TaqMan探針基因分型方法對TNF-α基因rs1800629(-308,G/A),rs3093668(G/C), rs3093726(T/C) IL-2基因rs11575812(A/G), rs2069762(-330, A/C), rs2069763(-34, T/G), rs4833248(-2811, A/G)共7個多態(tài)性位點進(jìn)行基因分型,構(gòu)建單倍型,評估細(xì)胞因子多態(tài)性位點與HCV慢性感染相關(guān)性。結(jié)果：(1)在乙腦疫苗接種的免疫應(yīng)答研究中,IL-2基因s11932411(A/G), IL-4基因rs2243247(-1138, G/A), rs2243292(A/G)在研究人群中不存在多態(tài)性。攜帶IL-10基因rs1800896(-1082,A/G)位點基因型GG的人群,其乙腦幾何平均抗體滴度顯著高于攜帶AA+AG基因型的人群(P0.05)。在亞層分析中,1-6歲年齡組,攜帶TNF-a基因rs1800629(-308,G/A)位點AG基因型的人群,其乙腦幾何平均抗體滴度及陽轉(zhuǎn)率都顯著低于攜帶AA+GG基因型的人群(P0.05)；7-12歲年齡組,攜帶IL-4基因rs2227284(2979, T/G)位點TG基因型的人群,其乙腦幾何平均抗體滴度顯著低于攜帶GG+TT基因型的人群(P0.05)；在女性中,攜帶IL-2基因rs11575812(A/G)位點等位基因A的人群,其陽轉(zhuǎn)率顯著低于攜帶等位基因G的人群(P0.05), 攜帶IL-4基因rs2227284(2979, T/G)位點基因型TG的人群,其乙腦幾何平均抗體滴度顯著低于攜帶GG+TT基因型的人群(P0.05)。(2)在HCV慢性感染研究中,IL-2基因rs2069762(-330, A/C) CC基因型頻率在HCV慢性感染組顯著高于正常對照組(0.161 vs 0.101, P0.05), rs2069763(-34,T/G)等位基因G的頻率在HCV慢性感染組顯著高于正常對照組(0.563 vs 0.511,P0.05),IL-2基因rs11575812-rs2069762-rs2069763-rs4833248構(gòu)建的單倍型AATG在HCV慢性感染組中的頻率顯著低于正常對照組(P0.05),IL-2基因的另外兩個多態(tài)性位點rs11575812(A/G), rs4833248(-2811, A/G)的基因、等位基因以及TNF-a基因rs1800629 (-308, G/A), rs3093668 (G/C) 和 rs3093726 (T/C)位點的基因、等位基因、單倍型頻率在HCV慢性感染組和正常對照組中均無顯著差異性(P0.05)。結(jié)論：(1)IL-10基因rs1800896位點多態(tài)性與乙腦滅活疫苗的體液免疫應(yīng)答水平相關(guān)。年齡、性別亞層分析中,TNF-α基因rsl800629位點,IL-2基因rs11575812位點以及IL-4基因rs2227284位點多態(tài)性與乙腦滅活疫苗體液免疫反應(yīng)水平相關(guān),說明細(xì)胞因子多態(tài)性位點效應(yīng)可能受年齡,性別因素影響。(2)IL-2基因SNPrs2069762 CC基因型和rs2069763 G等位基因可能是HCV慢性感染的易感因素,rs1157582-rs2069762-rs2069763-rs4833248單倍型AATG可能是HCV慢性感染的保護(hù)性因素。
【關(guān)鍵詞】：乙腦滅活疫苗 細(xì)胞因子 單核苷酸多態(tài)性 HCV慢性感染
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R392
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 前言10-13
• 1. 細(xì)胞因子的作用10
• 2. 細(xì)胞因子與疫苗免疫應(yīng)答相關(guān)性10-11
• 3. 乙型腦炎及乙腦疫苗11-12
• 4. 細(xì)胞因子與HCV慢性感染相關(guān)性12-13
• 第一部分 細(xì)胞因子基因多態(tài)性與乙腦滅活疫苗抗體反應(yīng)相關(guān)性研究13-63
• 第一節(jié) 乙型腦炎滅活病毒疫苗的接種、樣本采集及JEV抗體檢測13-15
• 1. 乙型腦炎滅活病毒疫苗的接種和樣本的采集13
• 2. 血清樣本乙型腦炎病毒中和抗體效價測定13-14
• 3. 乙腦中和抗體測定結(jié)果14-15
• 第二節(jié) 細(xì)胞因子基因多態(tài)性與乙腦滅活疫苗抗體反應(yīng)相關(guān)性研究15-63
• 1. 研究對象15
• 2. 實驗材料15-16
• 2.1 主要試劑15
• 2.2 主要儀器15-16
• 3. 實驗方法16-23
• 3.1 DNA的提取及定量16-17
• 3.2 細(xì)胞因子基因單核苷酸多態(tài)性位點基因分型17-19
• 3.3 陽性對照的設(shè)計19-22
• 3.4 統(tǒng)計學(xué)軟件處理22-23
• 4. 實驗結(jié)果23-41
• 4.1 TNF-α基因TaqMan探針分型與測序結(jié)果23-26
• 4.2 IL-2基因TaqMan探針分型與測序結(jié)果26-31
• 4.3 IL-4基因TaqMan探針分型與測序結(jié)果31-38
• 4.4 IL-10基因TaqMan探針分型與測序結(jié)果38-41
• 5. 結(jié)果分析41-57
• 5.1 研究對象的人口統(tǒng)計學(xué)特征資料41
• 5.2 細(xì)胞因子基因多態(tài)性位點的Hardy-Weinberg平衡檢驗41-42
• 5.3 抗體陽轉(zhuǎn)率與人群背景、細(xì)胞因子基因及單倍型相關(guān)性分析42-52
• 5.4 乙腦幾何平均抗體滴度與人群背景、細(xì)胞因子基因相關(guān)性分析52-57
• 6. 討論57-62
• 7. 小結(jié)62-63
• 第二部分 細(xì)胞因子基因多態(tài)性與HCV慢性感染相關(guān)性研究63-80
• 1. 研究對象63
• 2. 實驗材料63-64
• 2.1 主要試劑63
• 2.2 主要儀器63-64
• 3. 實驗方法64-68
• 3.1 DNA的提取及定量64-65
• 3.2 細(xì)胞因子基因單核苷酸多態(tài)性位點基因分型65-66
• 3.3 陽性對照的設(shè)計66-68
• 3.4 統(tǒng)計學(xué)軟件處理68
• 4. 實驗結(jié)果68-73
• 4.1 TNF-α基因TaqMan探針分型結(jié)果68-70
• 4.2 IL-2基因TaqMan探針分型結(jié)果70-73
• 5. 結(jié)果分析73-77
• 5.1 研究對象的臨床資料73
• 5.2 IL-2和TNF-α基因的Hardy-Weinberg檢驗73
• 5.3 IL-2和TNF-α基因SNPs在感染組與對照組中的分布73-74
• 5.4 IL-2和TNF-α基因SNPs在感染組與對照組中的連鎖不平衡分析74-76
• 5.5 IL-2和TNF-α基因SNPs在感染組與對照組中的單倍型構(gòu)建及其頻率76-77
• 6. 討論77-79
• 7. 小結(jié)79-80
• 參考文獻(xiàn)80-86
• 附錄86-87
• 致謝87-88
• 研究生簡歷88-89

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本文編號：342303