細(xì)胞焦亡(pyroptosis)是一種高度促炎性的細(xì)胞程序性死亡,最早是在受細(xì)菌感染或者細(xì)菌毒素處理后的巨噬細(xì)胞中觀察到的,很長一段時間被誤認(rèn)為是一種巨噬細(xì)胞特異的、依賴于能夠切割白介素1β的促炎性蛋白酶caspase-1的細(xì)胞死亡.后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn),胞漿內(nèi)模式識別受體識別病原體來源的模式分子或者機(jī)體本身來源的危險信號分子形成炎癥小體(inflammasomes),招募和激活caspase-1導(dǎo)致細(xì)胞焦亡;鼠的caspase-11和人的caspase-4/5直接作為模式識別受體識別細(xì)菌脂多糖類脂A組裝的炎癥小體也導(dǎo)致細(xì)胞焦亡,這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)炎癥小體的概念.與caspase-1不同, caspase-11/4/5不能切割白介素且引起的細(xì)胞焦亡在非單核細(xì)胞中也普遍存在.最新的研究發(fā)現(xiàn), caspase-1以及caspase-11/4/5都能切割共同的底物gasdermin D(GSDMD)導(dǎo)致裂解性細(xì)胞死亡.GSDMD屬于一類具有膜打孔活性的gasdermin家族蛋白成員,細(xì)胞焦亡也被重新定義為gasdermin介導(dǎo)的程序性壞死樣細(xì)胞死亡,開創(chuàng)了細(xì)胞焦亡研究的新領(lǐng)域.本文回顧了細(xì)胞焦亡研究的歷史以及細(xì)胞焦亡概念的進(jìn)化過程,總結(jié)了caspase-1和caspase-11/4/5上游目前已知的天然免疫通路,討論了關(guān)于細(xì)胞焦亡的研究進(jìn)展尤其是GSDMD以及其他gasdermin家族細(xì)胞焦亡執(zhí)行蛋白的功能和作用機(jī)制,以及細(xì)胞焦亡和相關(guān)蛋白在對抗感染以及人的自身炎癥性疾病過程中的作用.
【部分圖文】：

除了GSDMD和GSDME之外,目前關(guān)于其他gasdermin家族成員的生理功能還知之甚少,只有一些來自人和小鼠的遺傳突變提供了一些信息.GSDMA在胃中表達(dá),但是在大多數(shù)胃癌細(xì)胞中被沉默[351].在小鼠中,Gsdma3的突變導(dǎo)致表皮增生、過度角化以及毛發(fā)脫落[352～354],但是Gsdma3缺失的小鼠毛發(fā)發(fā)育正常[355,356],這說明小鼠脫毛的癥狀是由于Gsdma3的功能獲得型突變(gain-of-function)導(dǎo)致的.分析Gsdma3的突變發(fā)現(xiàn),其中兩個突變導(dǎo)致翻譯提前終止而缺失了C端結(jié)構(gòu)域,另外有7個突變位于兩個結(jié)構(gòu)域相互作用的結(jié)構(gòu)區(qū)域[337,339].與突變蛋白導(dǎo)致組成型的細(xì)胞焦亡一致,Gsdma3突變小鼠的皮膚有嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),皮膚毛囊干細(xì)胞逐漸丟失[357,358].大規(guī)模單核苷酸多態(tài)性分析表明,人的GSDMB基因和兒童期發(fā)生的哮喘關(guān)系密切[359～362],另外有研究報道,GSDMB和GADMC在癌細(xì)胞的增殖中有作用[363,364].GSDME(DFNA5)和DFNB59的突變造成非綜合性的耳聾[3 6 5].所有GSDME的突變都造成8號外顯子的跳讀產(chǎn)生一個截短體蛋白[366].GSDME導(dǎo)致的耳聾是進(jìn)行性的,5～15歲之間是高頻發(fā)生的年紀(jì).與GSDME突變蛋白造成細(xì)胞焦亡這一獲得功能突變一致的是,Gsdme敲除小鼠沒有耳聾的癥狀,但是Gsdme缺失小鼠的耳蝸外毛細(xì)胞數(shù)目不正常[367].Gsdme受p53的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),暗示其功能可能和壓力下細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)[368],Gsdme還被認(rèn)為是一個抑癌基因,在許多正常組織中高表達(dá),但其啟動子區(qū)域的表觀遺傳修飾導(dǎo)致它在大多數(shù)癌細(xì)胞中不表達(dá)[350,369,370].DFNB59是唯一一個缺失C端結(jié)構(gòu)域的gasdermin家族蛋白,該蛋白是否具有膜打孔和執(zhí)行細(xì)胞焦亡的功能目前還不明晰.與G S D M E不同,DFNB59導(dǎo)致耳聾的突變是常染色體隱性遺傳,造成的耳聾既有進(jìn)行式的,也有非進(jìn)行式的,聽覺神經(jīng)病變和耳蝸外毛細(xì)胞缺失都有可能是其導(dǎo)致耳聾的原因[371～374].DFNB59突變基因敲入小鼠顯示出不正常的聽覺腦干反應(yīng),表明神經(jīng)元伴隨聽覺通路功能障礙,并且DFNA5基因敲除也不能恢復(fù)受損的聽力,說明兩者通過不同的機(jī)制導(dǎo)致耳聾[375].DFNB59功能還和過氧化物酶體有關(guān),它能調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的過氧化物酶體增殖.DFNB59缺失小鼠的過氧化物酶體功能異常,小鼠的耳蝸外毛細(xì)胞和聽力神經(jīng)元因為氧化應(yīng)激和抗氧化防御系統(tǒng)受損而變得對聲音高度敏感[376].綜上,關(guān)于這些gasdermin家族蛋白的功能還有待進(jìn)一步研究.Gasdermin家族成員的表達(dá)有不同的組織特異性[377],推測其上游可能不局限于炎癥小體和炎癥性caspase的激活.最近有幾篇研究報道caspase-8可以切割并激活GSDMD引起細(xì)胞死亡[378～380],嗜中性粒細(xì)胞分泌的蛋白酶也可以激活GSDMD[381,382],所以不同的gasdermin家族蛋白在不同組織中的活化方式、激活水平以及作為細(xì)胞死亡執(zhí)行者的生理學(xué)功能將是一個熱點問題.細(xì)胞焦亡的典型特征是細(xì)胞膜的起泡、膨脹直至細(xì)胞破裂,這是在體外培養(yǎng)環(huán)境中觀察到的一個現(xiàn)象,在體內(nèi)的真實情況如何,是一個非常有趣并且重要的問題.不同gasdermin介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡引起的炎癥水平的高低和個體的健康以及疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān).隨著這方面研究的深入,gasdermin家族蛋白作為抗炎癥治療的新靶點越來越受到廣泛的關(guān)注.
【相似文獻(xiàn)】

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本文編號：2865450