真核生物的RNA剪接作用是基因表達和功能調(diào)控的一個重要層面,在細胞分化、物種演化及疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮不可忽視的作用。隨著近年來利用冷凍電鏡技術(shù)對剪接體結(jié)構(gòu)細節(jié)的解析以及二代測序技術(shù)對RNA及其前體的高通量分析,人們對RNA的剪接過程和調(diào)控機理的研究得到了極大的拓展和提升,對于剪接作用相關生物表型及其多樣性和重要性的認識和理解更為深入。本綜述將介紹剪接體的聚集和組裝、剪接作用在人類細胞功能(主要包括基因轉(zhuǎn)錄的動力學、染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)重塑等)中的表現(xiàn)和調(diào)控,以及選擇性剪接及其產(chǎn)物與人類疾病的聯(lián)系;同時還探討了剪接調(diào)控機制的研究對臨床診斷和精準治療的提示和指導意義,以及為創(chuàng)新藥物研發(fā)帶來的新思路。
【部分圖文】：

剪接體核心組分的蛋白水平影響其對前體mR-NA的剪接作用。剪接體對剪接位點的選擇不僅與參與剪接位點識別的因子有關，也與參與剪接體催化的因子有關。在局部基因位置，剪接體在剪接位點的力量不同，可能導致選擇性剪接位點剪接的效率或者動力呈現(xiàn)差異[6]。反式作用因子和順式調(diào)控基序(splicing regulatory elements,SRE)調(diào)控外顯子的識別和選擇。外顯子和內(nèi)含子上都存在一些特異性序列，起增強或減弱外顯子剪接的作用[7]。這些序列分別稱為外顯子剪接增強子(exon splicing enhancer,ESE)、外顯子剪接沉默子(exon splicing silencer,ESS)、內(nèi)含子剪接增強子(intron splicing enhancer,ISE)和內(nèi)含子剪接沉默子(intron splicing silencer,ISS)[8]。剪接調(diào)控蛋白(splicing regulatory factor,SRF)結(jié)合這些SRE促進或阻礙相鄰剪接位點上的剪接體活性影響剪接作用。SpliceAid2數(shù)據(jù)庫目前收錄了71個反式作用剪接調(diào)控蛋白和2339個SRE[9]。

決定剪接結(jié)果的最終促進因素是剪接因子向靶RNA的聚集。然而，何時、何種促進因子聚集不僅取決于RNA序列的組合，剪接因子及SRF表達的組織或發(fā)育特異性模式，或轉(zhuǎn)錄后的修飾，還深受染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及組蛋白修飾的影響。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、組蛋白修飾因子對剪接的聯(lián)合作用可能成倍地增加調(diào)控的精確度及復雜性，一方面，它們可以重塑及打開染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，方便延伸因子聚集，進而驅(qū)動RNAPII延伸動力。另一方面，核小體沿外顯子的定位以及組蛋白修飾特異性亞基的聚集，可以誘導RNAPII的暫停，RNAPII可通過蛋白-蛋白相互作用促進剪接體的形成，并且調(diào)節(jié)SRF的聚集，進而使剪接因子特異性聚集而完成。這些結(jié)果表明在轉(zhuǎn)錄及剪接調(diào)節(jié)的完整模型中，涉及轉(zhuǎn)錄調(diào)控、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑、特異性剪接體的聚集和組裝[20]。三、剪接變異體與人類疾病

Hanahan和Weinberg描述了10點癌癥的特征[25]:逃逸生長抑制、逃逸免疫清除、持續(xù)不間斷地復制、引發(fā)腫瘤性炎癥、主動的入侵和轉(zhuǎn)移、誘導血管生成、突變累積和基因組失穩(wěn)、抵抗細胞死亡、細胞能量失控、增殖信號的維持。異常的選擇性剪接可以通過腫瘤生物學的多種途徑影響正常細胞功能，造成異常細胞的生長(圖3)。(二)剪接體的核心組成成分在疾病中的異常
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