發(fā)布時(shí)間：2020-10-14 12:56

　　 自1986年第一個(gè)抗體藥物OKT-3上市以來(lái),越來(lái)越多的治療性單克隆抗體進(jìn)入臨床研究并獲批上市,利用治療性單克隆抗體進(jìn)行靶向治療已經(jīng)成為對(duì)抗癌癥、病毒感染以及免疫性疾病的有效手段。隨著細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)的進(jìn)步,為了更好的發(fā)揮單克隆抗體的治療效果,研究人員已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究來(lái)探索抗體的結(jié)構(gòu)性質(zhì)與其功能之間的聯(lián)系,其中一個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域就是通過(guò)Fc工程改造來(lái)調(diào)節(jié)抗體與免疫系統(tǒng)的相互作用。本文將針對(duì)IgG結(jié)構(gòu)、IgG抗體Fc區(qū)域的作用機(jī)理、IgG抗體亞型及Fc區(qū)功能差異、Fc區(qū)域的改造策略及Fc改造抗體的臨床應(yīng)用及發(fā)展前景進(jìn)行綜述。
【部分圖文】：

免疫球蛋白G(IgG）是人血清中最豐富的蛋白質(zhì)之一，約占血漿蛋白的10%～20%。IgG也是5類免疫球蛋白（IgM、IgD、IgG、IgA和IgE）中主要的一類，分為4種亞型。人體中的IgG抗體亞型于20世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)，以發(fā)現(xiàn)的時(shí)間順序命名為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4[3]。盡管二硫鍵的位置和數(shù)目不同，但4種亞型抗體的空間結(jié)構(gòu)很相似，均是由4條多肽鏈通過(guò)鏈間二硫鍵連接，其中兩條是相同的50kDaγ重鏈，兩條是相同的25kDaκ或λ類型的輕鏈。每條重鏈由氨基（N）末端的可變區(qū)（VH）和恒定區(qū)（CH1、CH2和CH3）組成，其中CH1與CH2之間還有一段鉸鏈區(qū)。同樣，輕鏈?zhǔn)怯蒒末端的可變區(qū)（VL）和恒定區(qū)（CL）構(gòu)成。輕鏈與重鏈的VH和CH1區(qū)共同構(gòu)成了可與特異性抗原結(jié)合的Fab區(qū)域，而重鏈的鉸鏈區(qū)及鉸鏈區(qū)連接的CH2和CH3區(qū)共同構(gòu)成Fc區(qū)域。IgG抗體各亞型的結(jié)構(gòu)示意圖如圖1所示。2 IgG抗體Fc區(qū)域的作用機(jī)理

IgG4分子的鉸鏈區(qū)較短，且其與FcγRI之外的FcγRs結(jié)合較弱。IgG4分子不能引起CDC和NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC，但是能引起巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的ADCP。在體內(nèi)，IgG4分子會(huì)經(jīng)歷Fab-arm交換的過(guò)程，從而形成半分子以及雙特異的功能單價(jià)的抗體。S228P能夠穩(wěn)定IgG4分子，阻止半分子的形成[14]。另一方面，已發(fā)現(xiàn)天然IgG4在壓力條件下（諸如在酸性緩沖液中或在溫度升高時(shí)）不太穩(wěn)定[15]。但是同樣作為PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，IgG4亞型的納武單抗和派姆單抗要比IgG1亞型的阿特珠單抗、Imfinzi和Bavencio在臨床上更有效。這可能與IgG4亞型獨(dú)特的特性有關(guān)，其與多數(shù)FcγR受體具有較弱的親和力，并且缺乏激活補(bǔ)體的能力，被稱作典型的“阻斷性抗體”，呈現(xiàn)相對(duì)的非炎癥特性，更適合用于治療性單抗生產(chǎn)。4 Fc區(qū)域的改造策略
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