自1986年第一個抗體藥物OKT-3上市以來,越來越多的治療性單克隆抗體進入臨床研究并獲批上市,利用治療性單克隆抗體進行靶向治療已經成為對抗癌癥、病毒感染以及免疫性疾病的有效手段。隨著細胞工程技術和基因工程技術的進步,為了更好的發(fā)揮單克隆抗體的治療效果,研究人員已經進行了大量的研究來探索抗體的結構性質與其功能之間的聯(lián)系,其中一個關鍵領域就是通過Fc工程改造來調節(jié)抗體與免疫系統(tǒng)的相互作用。本文將針對IgG結構、IgG抗體Fc區(qū)域的作用機理、IgG抗體亞型及Fc區(qū)功能差異、Fc區(qū)域的改造策略及Fc改造抗體的臨床應用及發(fā)展前景進行綜述。
【部分圖文】：

免疫球蛋白G(IgG）是人血清中最豐富的蛋白質之一，約占血漿蛋白的10%～20%。IgG也是5類免疫球蛋白（IgM、IgD、IgG、IgA和IgE）中主要的一類，分為4種亞型。人體中的IgG抗體亞型于20世紀60年代被發(fā)現，以發(fā)現的時間順序命名為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4[3]。盡管二硫鍵的位置和數目不同，但4種亞型抗體的空間結構很相似，均是由4條多肽鏈通過鏈間二硫鍵連接，其中兩條是相同的50kDaγ重鏈，兩條是相同的25kDaκ或λ類型的輕鏈。每條重鏈由氨基（N）末端的可變區(qū)（VH）和恒定區(qū)（CH1、CH2和CH3）組成，其中CH1與CH2之間還有一段鉸鏈區(qū)。同樣，輕鏈是由N末端的可變區(qū)（VL）和恒定區(qū)（CL）構成。輕鏈與重鏈的VH和CH1區(qū)共同構成了可與特異性抗原結合的Fab區(qū)域，而重鏈的鉸鏈區(qū)及鉸鏈區(qū)連接的CH2和CH3區(qū)共同構成Fc區(qū)域。IgG抗體各亞型的結構示意圖如圖1所示。2 IgG抗體Fc區(qū)域的作用機理

IgG4分子的鉸鏈區(qū)較短，且其與FcγRI之外的FcγRs結合較弱。IgG4分子不能引起CDC和NK細胞介導的ADCC，但是能引起巨噬細胞介導的ADCP。在體內，IgG4分子會經歷Fab-arm交換的過程，從而形成半分子以及雙特異的功能單價的抗體。S228P能夠穩(wěn)定IgG4分子，阻止半分子的形成[14]。另一方面，已發(fā)現天然IgG4在壓力條件下（諸如在酸性緩沖液中或在溫度升高時）不太穩(wěn)定[15]。但是同樣作為PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，IgG4亞型的納武單抗和派姆單抗要比IgG1亞型的阿特珠單抗、Imfinzi和Bavencio在臨床上更有效。這可能與IgG4亞型獨特的特性有關，其與多數FcγR受體具有較弱的親和力，并且缺乏激活補體的能力，被稱作典型的“阻斷性抗體”，呈現相對的非炎癥特性，更適合用于治療性單抗生產。4 Fc區(qū)域的改造策略
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