T細(xì)胞向B細(xì)胞提供幫助對(duì)于機(jī)體的高效免疫應(yīng)答十分重要,其中,濾泡輔助性T細(xì)胞(TFH)起到了關(guān)鍵的作用。自TfH細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)以來(lái),針對(duì)TFH細(xì)胞的研究雖日漸豐富和完善,但是關(guān)于其分化調(diào)節(jié)機(jī)制的研究還不是很透徹。因此,透徹的研究TFH細(xì)胞分化的具體機(jī)理機(jī)制,詳盡的找出調(diào)節(jié)TFH細(xì)胞分化的其他關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,對(duì)于改進(jìn)現(xiàn)有的疫苗水平以及研發(fā)出更高效、更加具有針對(duì)性的疫苗,都是十分重要的。Tshz2是一個(gè)具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子,在骨骼形成及癌癥產(chǎn)生過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控功能。應(yīng)用生物信息學(xué)的方法對(duì)RNA-seq及RT-PCR的結(jié)果進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)Tshz2在TFH細(xì)胞中是選擇性高表達(dá)的。運(yùn)用回體篩選系統(tǒng),本文發(fā)現(xiàn)Tshz2不僅在TFH細(xì)胞的分化過(guò)程中起到正向的調(diào)節(jié)作用,而且影響了 TFH細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的輔助功能。體外的蛋白質(zhì)互作實(shí)驗(yàn)證明,Tshz2可能是通過(guò)與Bc16相互作用,調(diào)節(jié)了 Bc16的功能,進(jìn)而影響了 TFH細(xì)胞的分化。為了更好的探究Tshz2在TFH細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮的作用,本實(shí)驗(yàn)利用原核表達(dá)的方式純化了 C末端Tshz2重組蛋白,并制備了兔源抗Tshz2多克隆抗體。用LCMV病毒對(duì)Tshz2全身性敲除小鼠感染后進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)敲除Tshz2之后,TFH細(xì)胞、GCB細(xì)胞和漿細(xì)胞的分化并沒(méi)有受到很大的影響。Tshz2 KO小鼠并未表現(xiàn)出預(yù)期的表型,可能的原因在于同一個(gè)家族的Tshz1或Tshz3具有和Tshz2相似的功能,并在Tshz2缺失的情況下對(duì)其功能進(jìn)行了補(bǔ)償,因而使Tshz2 KO小鼠的TFH細(xì)胞并未出現(xiàn)分化上的缺陷。
【學(xué)位單位】：廈門(mén)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R392
【部分圖文】：

ＴＦＨ細(xì)胞表面的ＣＤ４０Ｌ是最常見(jiàn)的Ｂ細(xì)胞的促有絲分裂信號(hào)，進(jìn)而調(diào)逡逑控Ｂ細(xì)胞的增殖［２｜］。逡逑ＡＩＤ對(duì)于Ｂ細(xì)胞的類(lèi)別轉(zhuǎn)換重組是必不可少的，但是其重鏈保守區(qū)域的基逡逑因重組特定靶標(biāo)取決于被來(lái)自ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞表達(dá)的不同細(xì)胞因子。人類(lèi)的ＩｇＭ到逡逑ＩｇＧ的類(lèi)別轉(zhuǎn)換重組可以被ＩＬ－２１調(diào)節(jié)，而ＩｇＥ的類(lèi)別轉(zhuǎn)換重組則是被較高的ＩＬ－４逡逑比ＩＬ－２１的比例所調(diào)控的［２２］。而ＣＤ４０Ｌ、ＩＬ－４和ＩＬ－１２以不同比例的組合對(duì)于Ｂ逡逑細(xì)胞的增殖、體細(xì)胞高頻突變以及Ｂ細(xì)胞分化的作用也是不同的。逡逑在ＴＫＨ細(xì)胞表面表達(dá)的ＳＬＡＭ相關(guān)蛋白（ＳＡＰ）與ＳＬＡＭ家族表面受體的逡逑胞內(nèi)段結(jié)合，參與了細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附過(guò)程。如果敲除ＳＡＰ基因，那么ＧＣ逡逑的形成以及記憶Ｂ細(xì)胞作用的發(fā)揮都會(huì)受到嚴(yán)重的影響。逡逑化學(xué)吸引是另一種Ｔ細(xì)胞與Ｂ細(xì)胞相互作用的方式。趨化因子配體１３逡逑（ＣＸＣＬ１３）是ＣＸＣＲ５的配體。人的ＧＣ－Ｔｍ大量表達(dá)ＣＸＣＬ１３，可以募集Ｂ逡逑細(xì)胞與ＧＣ－Ｔｍ共定位，從而將Ｂ細(xì)胞聚集于ＧＣ中。逡逑

圖３邋Ｔｆｈ細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)Ｗ逡逑１．２．４．２離體極化培養(yǎng)模擬重建Ｔｆ丨丨細(xì)胞分化的難度，預(yù)示未知調(diào)控機(jī)制的存在逡逑在體外情況下，純化的ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞在含有ＩＬ－１２及ＴＣＲ信號(hào)的條件下進(jìn)行逡逑培養(yǎng)，開(kāi)始逐漸表達(dá)Ｔ－ｂｅｔ和ＩＦＮ－ｙ，而且不需要任何其他外界條件的刺激便可逡逑以分化為Ｔｈｌ細(xì)胞。相似的，純化的ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞在其他一種或者兩種合適的細(xì)逡逑胞因子的刺激下也可以分化為Ｔｈ２、Ｔｈｌ７及Ｔｒｅｇ細(xì)胞［５］。唯獨(dú)ＴＦＨ細(xì)胞，目前逡逑還沒(méi)有成功建立出有效的體外誘導(dǎo)分化的條件［５］。逡逑純化的ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞在ＩＬ－６或者ＩＬ－２１的刺激下，會(huì)產(chǎn)生ＩＬ－２１［６８］。也有研逡逑究者發(fā)現(xiàn)純化的ＣＤ４＋邋Ｔ細(xì)胞在ＡＰＣ和ＩＬ－２１存在的情況下，會(huì)表達(dá)ＣＸＣＲ５及逡逑Ｂｃｌ６的ｍＲＮＡ；將其轉(zhuǎn)移至宿主小鼠體內(nèi)，也可以增強(qiáng)Ｂ細(xì)胞的功能［１６］。但是，逡逑該實(shí)驗(yàn)并未曾被其他單位或個(gè)人重復(fù)出來(lái)，因此，要想在體外誘導(dǎo)出Ｔｍ細(xì)胞，逡逑Ｔ。逡逑

族逡逑的分化及發(fā)育需要一群特殊的轉(zhuǎn)錄因子的特化表達(dá)及參蛋白（ＴＳＨＺ）家族便是其中之一［＠。ＴＳＨＺ家族的結(jié)構(gòu)，其以３個(gè)保守的非典型的鋅指結(jié)構(gòu)域?yàn)樘卣鳎蓿薏⑶抑附Y(jié)構(gòu)域可以結(jié)合ＤＮＡ［７１］。針對(duì)果蠅的研究發(fā)現(xiàn)，在形和Ｈｏｘ蛋白存在復(fù)雜而緊密的調(diào)控關(guān)系［７２］。然而，在小的３個(gè)成員在胚胎發(fā)育過(guò)程中的幾種組織和器官中均有育過(guò)程中的生物學(xué)功能研究的并不是很透徹［７３］。逡逑因家族至少包括三個(gè)成員（Ｔｓｈｚｌ－３）。ＴＳＨＺ家族成員有ＯＸ結(jié)構(gòu)域，因而T以與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子相互作用，調(diào)節(jié)下游

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本文編號(hào)：2820203