【摘要】：炎癥是一種常見的病理現(xiàn)象,與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān),慢性炎癥可發(fā)展成惡性腫瘤,因此研究炎癥的分子機(jī)制至關(guān)重要。研究已發(fā)現(xiàn)多條炎癥信號通路和關(guān)鍵信號因子,基于這些重要分子為靶點(diǎn)的抗炎藥物被廣泛關(guān)注。NF-κB通路是一條重要的炎癥通路。G 蛋白膽汁酸偶聯(lián)受體 5(Takeda G-protein-coupled receptor 5,TGR5),在膽汁酸代謝、糖和能量代謝、炎癥和癌癥中起重要調(diào)控作用。TGR5可通過多種信號通路抑制炎癥,已有研究發(fā)現(xiàn)TGR5可通過抑制IκBα磷酸化、p65易位、NF-κB的結(jié)合轉(zhuǎn)錄活性等抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥。但TGR5誘導(dǎo)炎癥的具體分子機(jī)制仍有待研究。cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB),是一種細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控因子,TGR5可調(diào)控PKA/CREB途徑。β-arrestin2屬于Arrestin家族,是視覺抑制蛋白的一種,它負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),通過和活化的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合使其失去與其他配體結(jié)合的能力。研究發(fā)現(xiàn)TGR5的激活可增強(qiáng)IκBα和β-arrestin2的相互作用。TGR5通過介導(dǎo)IκBα和β-arrestin2之間的相互作用抑制NF-κB通路。本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究TGR5在炎癥通路中的分子機(jī)制,研究了TGR5在CREB、β-arrestin2基因編碼受抑制的情況下對炎癥因子和NF-κB通路的影響。分別在小鼠巨噬細(xì)胞和人胃癌細(xì)胞中用TGR5的INT-777等激活劑激活TGR5,通過siRNA干擾的方式沉默CREB和β-arrestin2基因的表達(dá)。結(jié)果表明TGR5可通過NF-κB通路抑制p65和LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥和胃炎。而CREB和β-arrestin2的敲低使TGR5對NF-κB通路及炎癥的抑制作用降低。
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R364.5
【圖文】：

邋ＴＧＲ５的功能及與疾病的關(guān)系逡逑ＴＧＲ５在膽汁酸代謝、糖和能量代謝、炎癥和癌癥中均起重要調(diào)控作用ｌ｜邋Ｓｌ。逡逑．１邐ＴＧＲ５與膽汁酸代謝逡逑ＴＧＲ５作為膽汁酸受體，與膽汁酸代謝密切相關(guān)。膽汁酸通過ＡＢＳＴ轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)逡逑胞，ＴＧＲ５激活可使ｃＡＭＰ水平升高，而ｃＡＭＰ可以增強(qiáng)ＡＢＳＴ的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，逡逑了細(xì)胞對膽汁酸的吸收，免于膽汁累積過多Ｍ。逡逑．２邐ＴＧＲ５與糖代謝及糖尿病逡逑ＴＧＲ５還參與糖代謝調(diào)控。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在提高受試者體內(nèi)葡萄糖含量后，逡逑酸的循環(huán)顯著增強(qiáng)，并影響胰島素水平，從而調(diào)節(jié)葡萄糖循環(huán)［１Ｇ】。０Ａ是逡逑５的一種選擇性激動劑，而不會激活法尼醇Ｘ受體（ＦＸＲ）。ＯＡ可以恢復(fù)逡逑

逑ＩｋＢｃｘ是ＮＦ－ｋＢ通路的標(biāo)志物，ＩｋＢｃｘ的a愃嶧牽危疲耄巒繁患せ畹謀曛盡ｅ義弦虼思觳猓校桑耄攏錚愫拓輳悖攏悖艫牡鞍綴考純啥員齲危疲耄巒返募せ畛潭�。淤p跡玻跺義峽杉�，加入ＬＰ砟组ＮＣ簷E患櫻螅椋茫潁澹獾畝哉兆樘醮�，说闽嵦ＰＳ激活了邋ＮＦ－ｋＢ辶x涎字⑼罰尤胴危裕罰罰泛筇醮齲危茫蹋校擁奶醮常得鰨裕牽遙狄種屏隋澹危疲耄洛義賢貳＝ǎ擔(dān)┯耄ǎ常┍冉戲⑾旨尤耄螅椋茫潁澹夂筇醮直瀋�，说闽嵜}澹獾某聊瑰義希裕牽遙刀裕危疲椋悖巒返囊種譜饔帽淙�，Ｔ窟b刀裕危疲耄巒返囊種菩柰ü茫潁澹忮義獻(xiàn)饔謾ｅ義希桑耄攏皴義希穡幔悖簦椋鑠澹恚恚礤澹恚恚礤�？∮z垮義希蹋校渝危危危危義希桑危裕罰罰峰危危危義希螅椋茫潁澹忮危危義希峰澹危藎媯邋危義希膩五五澹義希礤澹叮危斟義希沖澹海哄澹殄迦義希保插危沖危村危靛義賢

本文編號：2728078