【摘要】：乙型肝炎病毒(乙肝病毒,HBV)是嗜肝類DNA包膜病毒,全世界大約有30%的人現(xiàn)在或者曾經(jīng)被HBV感染,其中大約有3.5億人發(fā)展成為慢性感染,這種慢性感染可發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化和肝癌。乙肝病毒感染的專一性及其生活周期的精密調(diào)控,使得目前仍沒有找到清除病毒基因組的有效途徑。α-干擾素(IFN-α)作為治療HBV的主要藥物之一,它通過(guò)調(diào)控干擾素刺激基因(ISGs)的表達(dá)發(fā)揮抗病毒作用。由于病毒與宿主協(xié)同進(jìn)化,HBV已經(jīng)演化出多種抑制天然免疫應(yīng)答的策略,以實(shí)現(xiàn)其對(duì)宿主的持續(xù)感染。干擾素并不能完全清除HBV病毒基因組,抗病毒治療效果不理想,而且在治療過(guò)程中可產(chǎn)生較多副作用,因此了解HBV持續(xù)感染和干擾素抗病毒機(jī)制,提高藥物治療的效果就顯得尤為重要。TRIM28是TRIM蛋白家族的成員,它在免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。在本研究中,我們對(duì)TRIM28與HBV持續(xù)感染之間的關(guān)系進(jìn)行了初步探討。我們發(fā)現(xiàn),在支持HBV感染和復(fù)制的人肝細(xì)胞HLCZ01中,過(guò)表達(dá)TRIM28可升高細(xì)胞內(nèi)HBV的pgRNA、cccDNA和病毒DNA水平,并且抑制IFN-α的抗HBV作用。而沉默細(xì)胞內(nèi)的TRIM28,可顯著降低細(xì)胞內(nèi)HBV的pgRNA、cccDNA和病毒DNA水平,且增強(qiáng)IFN-α的抗HBV作用。在支持HBV復(fù)制的HepG2.2.15細(xì)胞中,我們也得到了類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在HLCZ01細(xì)胞內(nèi),TRIM28抑制IFN-JAK-STAT信號(hào)通路下游干擾素刺激基因的表達(dá),但不影響該通路上游信號(hào)分子STAT1與STAT2的磷酸化活化水平。我們還發(fā)現(xiàn)TRIM28的表達(dá)水平在慢性乙肝病人肝組織中顯著高于非乙肝病人肝組織。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),HBV感染細(xì)胞后,可上調(diào)細(xì)胞內(nèi)TRIM28的表達(dá)水平。上述研究結(jié)果表明,HBV可能通過(guò)增強(qiáng)TRIM28的表達(dá),抑制IFN-JAK-STAT信號(hào)通路中干擾素刺激基因的表達(dá),減弱IFN-α的抗HBV作用,進(jìn)而有利于HBV復(fù)制。本文研究結(jié)果為研究HBV的慢性感染機(jī)制提供了新思路。
【學(xué)位授予單位】：湖南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R373.21
【圖文】：

第 1 章 緒 論病毒概述病毒HBV）是一種 DNA 包膜病毒，屬于嗜肝 DNA含有一個(gè) 27nm 的內(nèi)部衣殼（核心顆粒）, 在分雙鏈 DNA 基因組[1]。其基因組為部分雙鏈鏈長(zhǎng)短不一，其中較長(zhǎng)為負(fù)鏈包含有全部的同病毒基因型其正鏈的長(zhǎng)度也不同，約為負(fù)鏈，部分雙鏈松弛環(huán)狀 DNA（rcDNA）被釋放并NA 形式[2]。cccDNA 能夠形成一個(gè)高度穩(wěn)定的 mRNA 的模板。cccDNA 除了能夠啟動(dòng)病毒蛋可作為胞內(nèi)病毒的“種子”，起始新一輪的病毒

碩士學(xué)位論文純過(guò)程，成功找到了 HBV/HDV 入侵的第一個(gè)受體鈉離子-牛黃膽酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)（NTCP）[18]。大量的生化實(shí)驗(yàn)證明，HBV preS1 可與肝細(xì)胞特異性的膽酸運(yùn)受體相互作用。值得注意的是，過(guò)表達(dá)載體 NTCP 轉(zhuǎn)染 HepG2 細(xì)胞后可這種非敏感細(xì)胞對(duì) HBV 易感[18]。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)很快得到了幾項(xiàng)重要研究的證實(shí)類 NTCP 可賦予對(duì)蝙蝠肝炎病毒包膜蛋白假型化的 HDV 易感性[19]；毛猴BV（WMHBV）也可利用 NTCP 病毒進(jìn)入樹

本文編號(hào)：2726972